2018年第三期

脑小血管病认知障碍患者静息态海马功能连接研究

日期:2018-09-25

摘要

目的:脑小血管病(CSVD)是导致认知功能障碍的常见病因。本研究旨在采用静息态功能磁共振技术探讨CSVD伴轻度认知功能障碍患者海马功能连接变化模式及其可能的机制。方法:本研究选取神经内科就诊的CSVD认知正常者20例,SVD伴轻度认知障碍患者20例以及正常对照组22例。通过静息态功能磁共振技术分别构建双侧海马全脑功能连接。采用基于体素的线性回归方法探讨海马功能连接与认知的相关性。最后利用偏相关分析CSVD影像学特征、海马功能连接与认知功能之间的相互关系。结果: CSVD伴轻度认知障碍患者存在双侧海马-左侧额下回、左侧海马-左侧枕中回功能连接显著升高,且双侧海马-左侧额下回功能连接与记忆功能呈显著负相关。此外,CSVD影像学特征与认知相关性分析提示,CSVD伴轻度认知障碍组白质病变总体积或者室周白质病变总体积与信息处理速度功能呈显著负相关。结论:CSVD患者通过静息态海马功能连接显著升高进行功能代偿,为CSVD引起认知障碍的神经网络机制提供依据,可能为疾病早期识别和干预提供可靠的影像学指标。

Abstract

Objective Cerebral small vessel disease (CSVD) is a common cause of cognitivedysfunction. The purpose of this study was to explore the changes of hippocampal functional connectivity in CSVD patients with mild cognitive impairment and its possible mechanism by resting-state functional magnetic resonance imaging. Methods Twenty CSVD patients with normal cognition, 20 CSVD patients with mild cognitive impairment and 22 healthy controls were selected. The functional connectivity of bilateral hippocampus was constructed by resting state functional magnetic resonance imaging. A voxel-based linear regression method was used to explore the correlation between hippocampal functional connectivity and cognition. Finally, correlation between CSVD imaging features, hippocampal functional connectivity and cognitive function was analyzed by partial correlation analysis. Results We found that the functional connectivity of bilateral hippocampus-left inferior frontal gyrus and left hippocampus-left middle occipital gyrus was significantly elevated in SVD patients with mild cognitive impairment and the functional connectivity of bilateral hippocampus-left inferior frontal gyrus was negatively correlated with memory function. In addition, the partial correlation analysis suggested that the total volume of white matter lesions or periventricular white matter lesions in patients CSVD with mild cognitive impairment was negatively correlated with information processing speed. Conclusion SVD patients compensate by significantly elevated resting hippocampal functional connectivity, which provides a basis for understanding the neural network mechanism of cognitive impairment caused by SVD, and may provide reliable imaging indicators for early identification and intervention.

关键词

脑小血管病 / 海马功能连接 / 代偿功能 / 白质病变

Key words

Cerebral small vessel disease / Hippocampus functional connectivity / Compensation / White matter hyperintensities

引用本文

陈海峰 刘任远 秦若梦 顾雨铖 陈歆 赵辉 柏峰 徐运脑小血管病认知障碍患者静息态海马功能连接研究. 阿尔茨海默病及相关病杂志. 2018, 1(3): 180-187 https://doi.org/10.3969/j.issn.2096-5516.2018.03.005
CHEN Haifeng LIU Renyuan QIN Ruomeng GU Yucheng CHEN Xin ZHAO Hui BAI Feng XU YunResting-state functional connectivity of hippocampus associated with cognitive impairment in patients with cerebral small vessel disease. Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders. 2018, 1(3): 180-187 https://doi.org/10.3969/j.issn.2096-5516.2018.03.005

前言

脑小血管病(cerebral small vessel disease, CSVD)是指脑内穿支小血管病变所导致的临床、影像及病理学改变的综合征[1]。其特征性的影像学表现为脑白质病变,腔隙性脑梗死,脑微出血及扩大的血管周围间隙[1]。阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)和血管性痴呆(vascular disease, VD)是老年期痴呆中最常见的类型,研究表明, CSVD与二者关系密切[2]。首先,CSVD是目前公认导致VD的最主要原因[3];其次,在老年人群中AD患者常与CSVD并存,影像学研究也提示CSVD增加AD患者皮质萎缩的风险[4]。但CSVD引起认知功能障碍和痴呆的神经机制目前尚不明确。
静息态功能性磁共振成像(esting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI)是目前最常用的功能磁共振成像技术,能无创地反映大脑功能活动情况,已经被广泛用于各种脑疾病的研究[5]。既往AD领域相关研究表明静息态海马功能连接损害与记忆功能障碍具有显著相关性,可作为AD患者记忆损害的影像学标记[6]。目前,CSVD相关海马功能连接研究比较缺乏。本研究旨在采用rs-fMRI技术探讨CSVD伴轻度认知功能障碍患者海马功能连接变化模式及其可能的机制,为CSVD相关认知障碍的早期诊断与防治提供影像学标记物。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究中心连续性收集2017年1月至2018年 2月我院神经内科门诊和住院SVD患者40例。病例组入组标准[7]:①年龄50~80岁;②MRI提示白质高信号(white matter hyperintensities, WMH) Fazekas ≥2级或者存在腔隙性脑梗死。病例组排除标准:①直径> 15 mm的脑梗死或存在急性病灶;②脑出血;③颈动脉狭窄> 70%; ④非血管源性WMH; ⑤痴呆(简易精神状态量表< 24分)。根据教育年限校正的蒙特利尔认知评估量表(montreal cognitive assessment, MoCA)评分[8],将SVD患者分为认知正常组(SVD-normal cognition, SVD-NC; n=20)和轻度认知障碍组(SVD-mild cognitive impairment, SVD-MCI; n=20)。健康对照组纳入标准:①年龄50~80岁;②MRI检查,无腔隙性脑梗死和斑片状或弥漫性白质疏松,无明确脑卒中病史;③经教育年限校正MoCA评分处于正常范围;④无焦虑、抑郁等精神障碍。选择符合上述标准的同时期来自门诊、社区的志愿者纳入健康对照组(healthy control, HC; n=22)。

1.2 研究方法

1.2.1 多维度认知功能评估

所有受试者均通过多维度神经心理检测量表评估整体认知水平及各认知域水平,包括记忆功能、执行功能、信息处理速度功能、视空间功能以及语言功能(具体各认知域检测如表1)。
表1 人口统计学资料与神经心理学评估

1.2.2 磁共振数据采集

使用荷兰Philips Achieva 3.0T TX MR扫描仪,对受试者进行常规颅脑MRI扫描。具体扫描参数如下:①3D T1WI:重复时间9.8 ms,回波时间4.6 ms,翻转角8°,层数192,层厚1.0 mm,视野250 mm× 250 mm; ②FLAIR:重复时间4500 ms,回波时间333 ms,时间间隔1600 ms,体素0.95×0.95×0.95 mm3,层数200; ③静息态fMRI扫描(GRE-EPI):重复时间2000 ms,回波时间30 ms,翻转角90°,层数35,层厚4.0 mm,视野240 mm×240 mm。

1.2.3 SVD影像学标记物

本研究采用威斯康辛州阿尔茨海默病研究中心开发的WMH分割工具包[9],定量得到WMH总体积、室周WMH体积及深部WMH体积。利用T1WI图像统计腔隙性脑梗死病灶数量。以上SVD影像学标记物统计均由2位神经内科医师在不了解患者分组的情况下进行评估。

1.2.4 静息态功能影像学数据预处理

使用DPARSF 3.2软件(http://www.restfmri.net/ forum/DPARSF)基于SPM8软件 (http://www.fl.ion. ucl.ac.uk/spm)进行处理。预处理步骤依次包括:去除前10时间点、时间校正、空间校正、空间标准化(功能模板)、平滑、去线性漂移和滤波,最后将全脑平均信号、白质信号、脑脊液信号和头动大小作为协变量去除[10]

1.2.5 海马功能连接网络构建

根据自动解剖标签模板,分别以左侧和右侧海马为感兴趣区,提取该区域的各体素时间序列并分别平均化作为感兴趣区的时间序列,然后与全脑各体素的时间序列进行Pearson相关分析,并通过Fisher Z转换产生接近于正态分布相关系数z值。

1.3 统计学分析

采用SPSS22.0版软件对受试者一般资料进行统计分析,组间性别比较采用卡方检验,其余采用单因素方差分析,P< 0.05具有显著统计学意义。为了探讨海马连接是否存在组间差异,使用协方差分析(控制性别、年龄和教育年限),利用蒙特卡罗多重比较校正,体素P< 0.005,团块P< 0.05。为了探索差异性的海马连接与认知功能的相关性,采用基于体素的线性回归方法,P< 0.05具有显著统计学意义。最后利用偏相关分析WMH体积、海马功能连接与认知功能三者两两之间的相关性。

2 结果

2.1 基线期资料

三组受试者基线期资料详细结果(表1)。其中关于人口统计学资料,三组之间年龄差异有统计学意义,接下来的分析都将年龄因素作为主要的协变量。与健康对照组相比,SVD-NC和SVD-MCI组WMH均显著增加。在认知功能方面,SVD-MCI组存在MoCA以及多个认知域下降,但是三组之间语言功能未见显著异常。

2.2 双侧海马功能连接组间比较

三组左侧与右侧海马功能连接模式图(图1)。对于左侧海马功能连接,三组之间存在显著差异的脑区位于左侧额下回和左侧枕中回(蒙特卡罗多重比较校正,体素P< 0.005,团块P< 0.05,图2和表2)。事后分析提示SVD-MCI组与其余两组相比,左侧海马与左侧额下回功能连接显著增强;与HC相比,SVD-NC与SVD-MCI组左侧海马与左侧枕中回功能连接均显著增强。对于右侧海马功能连接,三组之间存在显著差异的脑区位于左侧额下回(蒙特卡罗多重比较校正,体素P< 0.005,团块P< 0.05,图2和表2)。事后分析提示三组之间,右侧海马与左侧额下回功能连接逐渐显著增强。
图1 三组左侧与右侧海马功能连接模式图

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图2 海马功能连接差异图

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表2 海马功能连接差异脑区
脑区侧别Peak MNI 坐标
x, y, z /mm
Peak F团块大小/mm3
(1) 左侧海马功能连接
额下回左侧-42241815.941 701
枕中回左侧-39-78-1510.551 809
(2) 右侧海马功能连接
额下回左侧-541809.152 889

注:统计阈值为蒙特卡罗多重比较校正,体素P< 0.005,团块P< 0.05. MNI坐标为蒙特利尔脑科学研究所坐标。

2.3 海马功能连接、WMH体积以及认知功能三者相关性

采用基于体素的线性回归方法,本课题组发现在SVD-MCI组,双侧海马与左侧额下回功能连接均与记忆功能存在显著负相关(图3)。WMH体积与海马功能连接并未发现显著相关性,但是偏相关分析提示在SVD-MCI组,WMH总体积和室周WMH体积均与信息处理速度功能呈显著负相关(图4)。
图3 双侧海马与左侧额下回功能连接均与记忆功能相关

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图4 WMH体积与信息处理速度功能相关性

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3 讨论

本研究期望通过rs-fMRI方法探索SVD患者静息态海马功能连接的变化模式及其潜在的神经机制,从功能连接角度为解释SVD相关认知功能障碍提供新的视角。既往研究表明,SVD不仅是一种血脑屏障破坏为主的血管性损害表现[11],同时可以促进皮质萎缩(二次神经退行性病变)以及AD病理样沉积,加速AD发生发展[4]。Xie等[6]研究发现在AD早期风险人群中,海马-后扣带回功能连接显著下降可加速认知衰退的进展,成为AD早期识别和预后监测的重要影像学指标。那么,SVD患者中海马功能连接变化模式又是怎样呢?本课题组发现SVD伴轻度认知障碍患者双侧海马-左侧额下回以及左侧海马-左侧枕中回功能连接显著增强,并未发现海马功能连接显著下降。而且基于体素的线性回归分析发现左侧海马与左侧额下回功能连接与记忆功能呈显著负相关。本课题组考虑显著升高的功能连接与代偿机制有关,通过动员更多的神经元或者突触重塑弥补神经功能缺损[12]。一方面,本研究纳入的SVD伴认知障碍人群为轻度认知障碍,神经功能损害较轻,此时大脑有能力进行相应的神经代偿;其次,既往研究发现SVD早期易特征性地损害额顶控制网络,所以海马功能网络得以保留进行功能代偿,延缓认知功能衰退[13]。此外,任务态功能磁共振研究证实在老化、认知训练以及退行性疾病中,前额叶活性可显著升高维持正常认知需要,显示出强大的代偿功能[11]。显著升高的海马功能连接其中的病理生理学机制尚有待进一步研究。
本研究还发现WMH体积负荷,尤其是室周WMH体积显著影响信息处理速度功能,这与既往研究结果相一致[14]。随访研究显示,SVD患者早期最易出现信息处理速度功能损害,而且WMH体积的进展与信息处理速度功能下降显著相关[14]。白质纤维束解剖学研究提示,深部WMH主要损害皮层下短小纤维连接(u型纤维-连接相邻皮层),而室周WMH主要会损害长程纤维连接,其是脑内信息传递的重要通道,极易损害认知功能[15]。本研究并未发现SVD常规影像学特征与海马功能连接之间的相关性,可能与SVD影像学特征的复杂多样、难以控制混杂因素有关,期望未来的研究能准确识别SVD各影像学表现与功能影像的相关性。同样地,本研究并未对受试者进行AD病理学指标定量,所以无法明确血管损伤与退行性病变的相关权重。
本研究发现SVD患者通过静息态海马功能连接显著升高进行功能代偿,为SVD引起认知障碍的神经网络机制提供依据,可能为疾病早期识别和干预提供可靠的影像学指标。

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