彭丹涛 （中日友好医院神经科，北京 100029）

文章编号  2096-5516 (2020) 03-0174-03  doi: 10.3969/j.issn.2096-5516.2020.03.001

认知障碍病因异质以萎缩退行性疾病为主。萎缩退行性疾病以痴呆为主要表现的有阿尔茨海默病、路易体痴呆及额颞叶痴呆等；认知领域疾病因其患病率高、致残性高、诊治手段尚在研究中而广受国内外的瞩目，近年国际上又更新了阿尔茨海默病及路易体痴呆的诊治共识，发布在国际权威杂志上，针对其诊断提出了以分子生物标识为依据的相对精准的诊断框架理念，较既往的指南及共识有很大变化，凝练述评如下：

1  国际最新阿尔茨海默病的研究性生物学诊断框架发布

2018年4月NIA-AA（the National Institute on Aging and Alzheimer’s Association）在 杂志上发布了国际迄今最新的具有权威性的针对阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的研究性生物学诊断框架[1]。该诊断框架的发布，提出了生物学诊断的理念，而不是既往的症状学诊断，将诊断关口前移，在轻度认知功能减退期、甚至症状前期即可诊断，通过分子影像学的PET检测，高度吻合了脑内Aβ、病tau的病理情况，将诊断及鉴别诊断趋于精准，这一生物学诊断手段的发布，受到国内外的高度关注，将AD诊断推到新的高度。

2011年NIA-AA制定了AD的国际诊断标准指南，定义了临床前（preclinical）、轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）及AD痴呆阶段（dementia stages of Alzheimer’s disease）的诊断模式。2018年NIA-AA更新统一了AD国际研究性生物学诊断框架（research framework）。该诊断框架在尸解病理与生物学的对照研究基础上，基于AD的生物学标志特征（biomarkers）做出诊断，而2011年的NIA-AA诊断标准是主要根据临床表现（clinical symptoms/signs）来诊断的。2011年的NIA-AA的AD临床诊断标准，以临床症状为主，即，符合认知损害到日常生活工作能力受损的痴呆诊断标准，并具以下特点：1、隐匿起病，缓慢进展，数月至数年，并非数小时或数天；2、明确的认知功能恶化，3、病史及体检发现早期显著的认知障碍（遗忘表现是AD最常见症状，学习、回忆新近习得的知识功能受损，及至少一项认知功能受损证据）；4、排除：血管性痴呆、额颞叶痴呆、路易体痴呆及其它疾患致认知障碍。如果符合上述的临床核心症状，其头MRI、PET或CSF的检测不明确、相矛盾/或未检测出，仍可诊断。

AD是潜在病理改变致认知损伤的连续过程。2018年的NIA-AA诊断框架以生物学指标为主，评估的三要素包括：1、Aß（A）（病理性老年斑的主要成分）；2、病理性tau（fibrillary tau）（T）（神经原纤维缠结的主要成分）；3、神经退行性变萎缩（N）。ATN三要素评测可以反映出AD的病理进程。ATN框架标准精确的识别了Aß及病tau病理致认知障碍的人群，为AD研究提供了统一的生物学诊断框架，但AD的临床诊断如不具备ATN诊断条件的，仍可以应用2011年的NIA-AA的AD临床诊断标准。

2018年NIA-AA的AD研究性框架诊断标准的重要性：1、识别出preclinical-AD人群用于科研及早期预防，临床前AD人群尚无明显的认知损伤症状，量表检测均在正常范围内，但AD病理改变可以在临床症状前十数年脑内即有病理性老年斑（Aß）及神经原纤维缠结（病tau）出现，评估ATN三要素，可以早期发现preclinical-AD人群。2、确定MCI-AD人群用于科研及早期干预，MCI的病因多样性致临床诊断出的病人多异质性，ATN诊断框架，可以选出Aß及病tau阳性即AD源性MCI。3、甄别非AD型痴呆，标化统一的AD人群用于科研及治疗，病理及biomarkers对照研究时发现，按2011年NIA-AA标准诊断的AD患者进行ATN评估时，可出现AT阴性，尸解证实为海马硬化而非AD患者；A阳性，T阴性，N萎缩显著的患者，尸解也证实为海马硬化。ATN框架可以纠正临床的误诊率及漏诊率。ATN诊断框架，统一了标注人群，为研究的科学性提供了保障[2, 3]。

2018年NIA-AA的AD研究性框架诊断标准的方法：生物学标志物即biomarkers是检测脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）的Aβ42、Aβ42/Aβ40（A）和病tau（总tau、p-tau）（T）或Aß-PET(amyloid positron emission tomography)（A）和tau-PET（T）；N是应用磁共振（MRI）评估海马等部位的萎缩。目前用于临床检测及科研的PET示踪剂：1、Aβ示踪剂，11C-PIB[4]、18F-Florbetapir、18F-Flutemetamol、18F- Florbetaben；2、tau示踪剂，[18F]-T807、[18F]THK- 523、[18F]THK-5105、[18F]THK-5117。见表1和图1。

表1  ATN检测内容

图1  ATN评估结果

2  国际路易体痴呆指南发布

2017年路易体痴呆（dementia with lewy bodies, DLB）专家组在neurology杂志上发布了新版国际路易体痴呆专家共识[5]，对2005年版的路易体痴呆诊断标准进行了修订。

2.1  必要特征（诊断可能或很可能DLB所必须的），2017年版的DLB专家共识保留了2005年版的必要特征，即：出现痴呆，进行性认知功能减退，且其严重程度足以影响患者的日常、社会和职业功能以及日常生活活动能力。早期可出现注意力、执行功能和视觉空间功能的损害。早期显著或持续的记忆功能障碍并非必须，但随着疾病进展会变得明显。

2.2  核心特征（前3条可能早期出现且持续整个疾病病程）（2项及以上，或1项伴1项及以上提示性生物标志物阳性为很可能）（1项，或1项及以上的提示性生物标志物阳性为可能），2017年版的DLB专家共识将2005年版的3条改为4条，增加了快速动眼期（REM）睡眠行为障碍。核心特征为：（1）波动性认知功能障碍，伴有注意力和警觉性显著减退；（2）反复出现的视幻觉，通常是十分详细且生动的；（3）快速动眼期（REM）睡眠行为障碍，可能在认知功能下降之前出现；（4）出现帕金森综合征核心症状的一种或多种，包括：运动迟缓、静止性震颤或肌强直。

2.3支持性临床特征，2017年版的DLB专家共识删减了2005年版的提示特征，将提示特征中的项目列入到其它特征中。提示特征包括：（1）对抗精神病药物高度敏感；（2）姿势不稳；（3）反复摔倒；（4）晕厥或其他短暂性意识丧失；（5）严重自主神经功能障碍（包括便秘、体位性低血压、尿失禁）；（6）嗜睡；（7）嗅觉减退；（8）幻觉；（9）妄想；（10）淡漠；（11）焦虑和抑郁。

2.4生物标志物，2017年版的DLB专家共识将生物标记物分为提示性生物标志物和支持性生物标志物。提示性生物标志物：（1）SPECT/PET显示的基底节多巴胺转运体摄取下降；（2）123I-MIBG心肌扫描成像异常（摄取减低）；（3）多导睡眠图证实快速眼动期肌肉弛缓消失。支持性生物标志物：（1）CT/MRI扫描显示内侧颞叶结构相对保留；（2）SPECT/PET灌注成像/代谢扫描显示普遍低灌注或低代谢，FDG-PET成像显示枕叶活性下降，伴或不伴有扣带回岛征（指后扣带回活性异常增高）；（3）EEG出现显著的后部慢波，且出现前α波和θ波之间周期性波动。

2.5符合以下标准，则考虑DLB可能性较小，（1）任何其它躯体疾病或脑部疾病，足以部分或全部解释患者的临床症状。即使不能完全排除DLB诊断，也需要考虑混合性或多发性病变的可能性；（2）痴呆严重时才出现帕金森综合症。

注意：DLB的痴呆症状通常发生在帕金森综合症之前或同时发生，帕金森病痴呆应该是在帕金森病的基础上发生痴呆，在临床实践中，应选择最适合的术语，有时可以使用总称如路易小体疾病，研究中区别DLB和PDD通常采用“1年原则”，即帕金森综合症1年内出现痴呆为DLB，一年后为PDD，临床病理的研究或临床试验中，通常会纳入2种临床亚型，称为路易体病或α突触核蛋白病。

展望：认知领域研究的日新月异，让我们能更准确的诊断出各种类型的痴呆，同时也希冀有更好的治疗药物问世，受益于广大的认知障碍患者。