李倩倩  李坤成（首都医科大学宣武医院放射科，北京 100000）

中图分类号  R741   文献标志码  A    文章编号  2096-5516 (2020) 04-0328-03

AD患者通常经历与健康成人脑老化类似的无症状期、轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）和痴呆阶段。已知AD相关病理改变（淀粉样前体蛋白、Tau蛋白沉积）在发病数年前就已经出现在脑组织之中，而ERC被认为是最早受累的脑区之一。本文就AD早期ERC结构及功能磁共振改变的研究现状进行综述。

1  内嗅皮层结构磁共振成像研究

1.1  内嗅皮层的形态学测量参数（皮层厚度、表面积、体积等）  结构磁共振成像（structure magnetic resonance imaging，sMRI）测量是评估可疑AD患者的重要手段[4]。在临床上，内侧颞叶萎缩（medial temporal-lobe atrophy， MTA）评分是一种简单、有效且应用广泛的方法，其主要关注海马结构[5]。但是，有研究发现AD病理改变很早即累及ERC，甚至早于海马。2018年Widmann提出ERC萎缩的视觉评分（entorhinal cortex atrophy，ERICA）体系[6]，0分：ERC和海马旁回体积均在正常范围内；1分：ERC轻度萎缩，表现为侧副沟增宽；2分：ERC中度萎缩，表现为ERC与小脑幕之间的间隙增宽；3分：ERC重度萎缩，除ERC与小脑幕的间隙增宽之外，海马旁回也萎缩。ERICA的诊断敏感度、特异度、准确率分别为83%、98%和91%。并认为ERICA大于或等于2分者向AD转归的可能性较大[6]。

应用sMRI可测量ERC的皮层厚度、表面积和体积[7, 8]，既往研究仅测量ERC体积，AD在早期阶段ERC体积测量值就减小。鉴于正常脑老化ERC体积也会减小，并未将ERC萎缩作为AD早期诊断指标。伴随技术进步，目前可以测量ERC皮层厚度和表面积，而皮层厚度与表面积的乘积就是体积[8-10]。研究发现，与年轻人比较，老年人ERC表面积显著缩小，而其皮层厚度变化不大；与之相反，与健康老年人比较，AD患者ERC皮层厚度却显著减薄，而表面积变化不大[8]。故认为ERC皮层厚度减薄可能是早期诊断AD的更佳影像学指标。

有学者认为AD患者的ERC皮层厚度减薄，不仅提示神经元细胞数目减少，还代表神经元的树突、轴突等精细结构减少[11]。也许AD最初累及神经元的精细结构，引起神经元退变，然后随疾病进展，ERC神经元细胞数目才会减少，减少最多（约占神经元丢失60%）的是ERC的第Ⅱ层细胞，最终导致ERC皮层厚度减薄[12]。

ERC可分为前外侧和ERC后内侧两个亚区，二者在不同年龄段的变化趋势不同。临床上，神经心理学测试对MCI和AD的诊断具有重要意义，部分老年人虽然没有主观认知障碍的主诉，但神经心理学测试可发现记忆功能轻微下降。蒙特利尔认知量表（Motreal cognitive assessment，MoCA）评分在识别MCI、预测是否发展为AD等方面具有较高特异度和敏感度。有研究根据MoCA评分把“正常老年人”分为2组，其中MoCA评分值大于26分为对照组，小于或等于26分为高危组。研究发现，与对照组比较，高危组ERC的前外侧体积显著减小，后内侧体积变化不大[13]，提示ERC前外侧体积减小可能是MCI/AD的早期诊断的指标。

有学者根据脑脊液Tau和Ab蛋白含量，将MCI人群分为MCI（阳性）和MCI（阴性）两组，MCI（阳性）组的Ab蛋白<550 pg/ml，Tau蛋白>375pg/ml或者和Tau蛋白与Ab蛋白之比>0.8[14]。与MCI（阴性）组比较，MCI（阳性）组空间导航能力差，而且空间导航能力与ERC后内侧体积呈正相关，即空间导航能力越差，ERC后内侧体积越小[3]。

1.2  内嗅皮层形态学参数的偏侧化  众所周知，脑结构和功能呈偏侧化（左右不对称），而脑老化和疾病状态下，大脑的偏侧化状态发生变化[1,15]。虽然ERC结构偏侧化的研究较少，但是有研究报道，健康人（无论青年还是老年），ERC皮层厚度呈右偏侧化（即右侧皮层厚度大于左侧），而最终发展为AD的MCI和AD患者的ERC皮层厚度偏侧化均消失，换言之右侧ERC厚度减薄更为显著，导致两侧皮层厚度对称。健康年轻人的ERC表面积呈左偏侧化（左侧大于右侧），而健康老年人、MCI和AD患者的ERC表面积偏侧化均不明显[1,16]。因此，ERC皮层厚度偏侧化消失可能成为MCI向AD转化的指标。

2  内嗅皮层功能磁共振成像研究

2.1  内嗅皮层静息态磁共振成像研究  有静息态功能磁共振成像（resting state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）研究报道，以ERC为种子点作全脑连接，结果发现ERC主要与内侧颞叶的其他结构（如海马、杏仁核、颞极）、外侧颞叶结构（如颞中回、颞下回）、角回、后扣带回及额中回存在功能连接[2]。

ERC两个亚区与其他脑结构的功能连接亦有差异。以ERC前外侧区为种子点，其主要与内颞叶和颞下回等颞叶前部结构有功能连接，其次与角回也有功能连接。以ERC后内侧区为种子点时，则主要与海马旁回、后扣带回、楔前叶、眶额回内侧等脑区有功能连接。有研究表明，ERC前外侧区率先出现Tau蛋白沉积[14,17]，之后才累及ERC后内侧区，ERC前外侧区的Tau蛋白沉积多于后内侧区，与其功能连接强的脑区Tau蛋白沉积也多于功能连接弱的脑区[2,18]。故AD相关病理改变首先累及ERC前外侧区，以及与其功能连接增强的脑区。

2.2  内嗅皮层任务态功能磁共振成像研究  ERC主要与记忆力有关，ERC的不同亚区分别执行不同的记忆功能。在内侧颞叶内部，存在ERC前外侧-嗅周皮层和ERC后内侧区-海马旁皮层两条不同的通路，分别负责客体记忆和空间记忆功能[19-21]。客体记忆主要指物体的细节信息（如形态、颜色等），而空间记忆则主要涉及物体的位置信息[20-22]。

与健康年轻人比较，老年人的客体记忆力下降，而空间记忆力与年轻人没有明显差异[23]。在执行客体记忆任务过程中，老年人ERC前外侧区的神经元激活减弱，而海马CA3区神经元激活增强，即两个脑区的神经元激活紊乱，导致两个脑区处理信息的效率减低[20]。

伴随病程进展，一些AD患者出现走失和迷路现象，这与ERC后内侧区执行的导航能力下降密切相关[24,25]。在啮齿类动物实验中，ERC内侧区主要与空间定位有关，此区95%的神经元细胞为负责空间记忆的网格细胞[26]。啮齿类动物ERC内侧区与人类ERC后内侧区同源，而在体细胞学研究发现，ERC后内侧区还存在方向辨识细胞、空间辨识细胞等神经元[27,28]。

越来越多的证据表明，ERC-海马网络对于暂时记忆发挥重要作用。最近，Maria等在年轻被试（18～29岁）观看电视剧片段过程中采集fMRI数据，期间被试需要指出指定画面的精确时间[29]。结果表明，前外侧ERC主要参与精确时间记忆信息的处理[29]。但是，在时间信息处理任务中，健康老年人、MCI/AD患者的ERC前内侧和后外侧亚区功能活动变化情况尚不清楚。

综上，在AD疾病进展过程中，ERC不同的形态学测量参数及不同亚区的变化存在差异，它们分别发挥不同作用。现有研究报道存在样本量不足、样本性别差异较大、亚区勾画方案各异等因素，导致ERC的研究结果不一致。未来研究应严格控制被试的相关因素（如年龄、性别、受教育程度），将sMRI不同测量指标与不同ERC亚区的rs-fMRI、任务态fMRI相结合，有希望发现MCI/AD早期诊断的联合指标。

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[收稿：2020-09-10  修回：2020-09-20]