阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD) 是一种神经变性疾病,在65岁以上的痴呆患者中,AD约占60%
[1]。AD患者最常见的临床表现为情景记忆障碍,但也有一些患者在早期表现出不典型的症状,比如类似额颞叶痴呆的精神行为异常
[2]。
目前,临床上用于治疗AD的药物主要为胆碱酯酶抑制剂(如卡巴拉汀、加兰他敏、多奈哌齐)和兴奋性氨基酸受体拮抗剂(如美金刚),其药理作用均是针对特异性神经递质,但临床疗效有限,其原因可能是单一靶点的治疗与AD复杂的病理机制不匹配
[3]。
阿魏酸和白芷提取物(Feru-guard)是一种膳食补充剂,近年来,在治疗痴呆伴发精神行为障碍 (behavioral and psychological symptoms of dementia,BPSD) 方面的临床疗效引起了相关学者的广泛关注
[4]。研究显示,阿魏酸在对AD小鼠模型治疗 6 mon后,小鼠的临床症状得到了较好的改善
[5],被认为是治疗AD患者的一种理想的药物
[6];白芷提取物可抑制乙酰胆碱酯酶活性,增强小鼠的记忆力
[7]。2018年8月,深圳大学第三附属医院神经内科认知障碍病区使用Feru-guard（商品名：智之素;生厂商：株式会社AFC-HD）对1例额叶变异型AD(frontal variant of AD,Fv AD) 患者进行了治疗,其临床症状得到了明显改善。
1 病例资料
患者,男性,65岁,为一名退休的大学教授,因记忆力下降5 年,加重伴精神行为异常1 年余,于2018年8月6日被家属送入我院。该患者自60岁开始出现注意力不集中、思维迟缓、记忆力逐渐下降等临床症状,曾在我院记忆门诊诊治,被诊断为轻度认知功能受损（mild cognitive impairment,MCI）。开始每天口服多奈哌齐2.5 mg,治疗约4 mon后,其症状未见好转,且继续加重;随后增加了多奈哌齐剂量,改为每天口服多奈哌齐5 mg。2 mon后,患者出现活动过度症状,不停地说话、游荡、焦躁不安、失眠。于2017年11月10日,患者又因四肢抽搐入深圳市人民医院治疗,因其脑脊液常规生化和自身免疫性脑炎抗体谱检测均正常,考虑其为癫痫发作。用喹硫平、丙戊酸钠、艾司唑仑、美金刚对其进行治疗,停用多奈哌齐,治疗14天后出院。出院后患者症状未见改善,表现为兴奋、胡言乱语、自言自语、猜疑、易怒、咒骂、冷漠、情感迟钝,言语减少。同时认知功能仍继续恶化,认不出家人、重复提问、找词困难,有被害妄想(食物被人投毒),对日常活动丧失兴趣,要求购买贵重商品,夜晚不睡在房间里游荡,翻找物品,日常生活不能自理,症状一直持续（见图1）,致使其家人身心疲惫。该患者既往有胃溃疡手术史,双相情感障碍病史20 年（长期使用氯硝西泮、米氮平、丙戊酸钠)。
图1 患者临床病程的时间轴Fig.1 Chronologic timeline of patient's clinical course. Note: Behavioral and psychological symptoms (BPS); Frontal variant AD (FvAD); Clonazepam (CZP); Mirtazapine (MZP); Sodium valproate (VPA); Estazolam (EST); Donepezil (DPZ); Memantine (MMT); Quetiapine (QTP). |
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2018年8月6日,患者由家属带至我院认知障碍病区接受系统评估。结果：神经系统查体存在反应迟钝,记忆力、定向力、计算力、执行力、语言理解力受损。其简易智力状态检查量表(Mini-mental State Examination, MMSE)得分11/30分（中学或以上组划界分 < 24分）（见图2）,精神行为问卷(Neuropsychiatric Inventory, NPI)患者症状评分34分和照料者苦恼程度评分18分（症状评分范围0-144,照料者苦恼分级评分0-60）,载脂蛋白E(apolipoprotein E, ApoE)基因型为E3/E3,其他常规实验室化验指标均正常。头颅Magnetic Resonance Imaging (MRI)扫描显示,双侧额叶、颞叶、顶叶皮质和海马对称性萎缩;
11C-匹兹堡复合物B(
11C-PIB)PET成像显示,β淀粉样蛋白主要聚集在双侧额叶,顶枕颞叶和扣带回前后部均有散在分布;
18F-脱氧葡萄糖(
18F-FDG)PET显示,左额顶叶内侧和左侧颞叶存在明显的低代谢（图3）;脑脊液生物学标志物Aβ 42:172 pg/ml、 P-Tau: 68 pg/ml,、T-Tau 376 pg/ml （界限值：Aβ 42: 550 pg/ml, P-tau: 61 pg/ml, T-tau: 290 pg/ml）。综合上述指标并参考国际工作组(International Working Group,IWG 2014年发表的《IWG-2 诊断标准》
[8],该患者被诊断为FvAD。在原有的日常药物治疗基础上,我科室开始按说明书给患者服用Feru-guard
[4],每日2次,每次1.5 g。在治疗过程中,患者定期接受MMSE测评,评估Feru-guard的治疗效果（见图2）。服用后第一个月,患者的焦虑、抑郁、易怒、妄想症状逐渐缓解,对时间和地点有所感知,有时能认出和记住家人的名字。服药3 mon后,患者的认知功能显著改善,表现为患者MMSE评估中的地点定向、时间定向、回忆、注意力/计算和语言领域得分均有所增加。患者的日常生活能力逐渐恢复,自己可以吃饭穿衣洗漱。在随后的 12 mon随访中,患者的MMSE评分从最低的11分上升到24~27分,认知功能障碍症状有明显改善。此外,患者还能表现出同理心,很好地与他人交谈和互动,有时会主动帮妻子做家务,开始锻炼身体,重拾以前的兴趣爱好。再次行NPI评估提示,患者症状评分5分和照料者苦恼程度评分3分。
图2 患者头颅MRI扫描,11C-PIB)PET和 18F-脱氧葡萄糖(18F-FDG)PET 成像结果Fig 2 MRI/PIB-PET/FDG-PET scans from the patient. Note: Representative MRI FLAIR weighted images (A-B) show atrophy in bilateral frontal, temporal, and parietal and hippocampal regions;FDG-PET (C-D) show hypometabolism in the left lateral temporal and left medial frontoparietal lobe. PIB-PET (E-H) show accumulation of amyloid mainly in the bilateral frontal lobe. |
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图3 患者简易智力状态检查量表评分结果Fig.3 Mini-Mental State Examination subsection scores. |
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2 讨论
2.1 诊断方面
FvAD是一类尚未被充分认识的非典型AD,临床上常被误诊为行为变异型额颞叶痴呆(behavioural variant frontotemporal dementia, bvFTD)
[9]。bvFTD患者最初多表现为人格改变和行为障碍,其后才出现记忆和语言功能障碍
[10];而FvAD患者记忆功能受损先于精神行为异常的改变
[11]。本文病例的早期症状表现为注意力难以集中和记忆障碍,随着病情的进展开始出现精神行为的改变。此外,患者还出现了语言功能障碍、找词困难。结合上述认知功能受损模式、MRI和FDG-、PIB-PET检查结果及脑脊液生物学标志物检测结果,并参考IWG在2014年发表的AD《IWG-2诊断标准》,最后该患者被确诊为FvAD
[8]。
2.2 治疗方面
有研究表明,Feru-guard对bvFTD和路易体痴呆(dementia with Lewy bodies, DLB)的精神行为症状有很好的疗效
[4]。同时,据2020年9月发表于《阿尔茨海默病报告杂志》上的一项多中心、随机、双盲、对照的临床试验报道显示Feru-guard可能会延缓MCI患者认知功能下降的速度
[12]。本病例患者在接受Feru-guard治疗约3 mon后,其认知功能受损、精神行为异常和日常生活能力下降症状得到明显改善;12 mon的随访显示,患者MMSE评分较之前有明显的升高,表明Feru-guard对FvAD可能存在较好的临床疗效。Feru-guard是一种膳食补充剂,由从米糠中提取的阿魏酸和白芷提取物组成。研究显示,Aβ合成和清除失衡、胆碱能功能障碍、氧化应激、神经损伤等多种分子机制参与了AD的神经病理过程
[3]。这些发现也为AD的多靶点治疗提供了理论基础。Wang等
[13]研究发现,阿魏酸可抑制自由基、慢性炎症和Aβ诱导的神经毒性,白芷提取物可以降低胆碱酯酶的活性
[14],此表明阿魏酸和白芷提取物在阻断认知障碍进展方面可发挥协同作用。
基于以上结果,我们推测Feru-guard有益于FvAD患者的治疗。今后,我们将在此研究基础上,在遵守治疗原则的前提下,扩大随机对照试验,以评估Feru-guard作为治疗AD候选药物的确切疗效和安全性。
