2022年第二期
国际阿尔茨海默病神经影像行动计划的进展
日期：2023-11-22
阿尔茨海默病神经影像行动计划（Alzheimer's disease neuroimaging initiative,ADNI）旨在研究为阿尔茨海默病治疗试验提供信息的脑成像和生物学标志物。通过ADNI-1、ADNI-GO、ADNI-2和ADNI-3等连续阶段,对淀粉样蛋白和tau表型分析及改进神经影像学方法,已成功实现数据标准化分析和测量,并对全球无限制公开共享数据。本文对ADNI进展情况及ADNI发展历程进行了总结,对美国及WW-ADNI及相关国家ADNI概况进行了总结与述评,并对开展ADNI-4进行了展望。
Abstract
The Alzheimer's disease neuroimaging Initiative (ADNI) aims to study brain imaging and biomarkers that provide information for Alzheimer's disease treatment trials. Through the continuous stages of ADNI-1, ADNI-go, ADNI-2 and ADNI-3, the phenotypic analysis of amyloid and tau and the improvement of neuroimaging methods have successfully realized the standardized analysis and measurement of data, and the unrestricted public sharing of data around the world. This paper reviews ADNI research as follows.
关键词
Key words
引用本文
李坤成 , 李倩倩. 国际阿尔茨海默病神经影像行动计划的进展. 阿尔茨海默病及相关病杂志. 2022, 5(2): 91-98 https://doi.org/10.3969/j.issn.2096-5516.2022.02.001
LI Kuncheng , LI Qianqian. Summary of Alzheimer's disease neuroimaging initiative and next research plan. Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders. 2022, 5(2): 91-98 https://doi.org/10.3969/j.issn.2096-5516.2022.02.001
ADNI属于大样本、多中心、纵向观察性研究,旨在观察阿尔茨海默病（Alzheimer's disease,AD）进展中患者脑结构、生化指标及认知功能的改变。ADNI应用影像学、血液、脑脊液（cerebrospinal fluid,CSF）指标及临床、遗传学、尸检神经病理学数据寻找AD不同阶段的标志物,以期用于指导AD的临床试验设计及临床有效性试验,并有助于AD的确认诊断指标及筛选研究对象[1]。
1 发展历程
ADNI是加州大学旧金山分校放射和生物医学影像科Michael Weiner教授于2004年发起,组建的正电子发射计算机体层显像（PET）、磁共振成像（MRI）、体液标记物（血液和脑脊液）、遗传学、生物统计学、神经解剖病理学和临床中心。建立了大型数据库,依次开展了ADNI-1、ADNI-GO、ADNI-2和ADNI-3,并从ADNI-3开始,把该研究扩展至全球范围（Worldwide ADNI,WW-ADNI）,主要包括美国、阿根廷、澳大利亚、加拿大、中国大陆等9个国家和地区的团队。
2 美国ADNI
美国ADNI-1始于2004年,最初有57个参加单位,入组821名轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）患者、AD患者和/或健康志愿者[1⇓⇓-4]。ADNI-1后,依次开展了ADNI-GO和ADNI-2,ADNI-GO包括ADNI-1参与者和200名早期MCI患者的淀粉样蛋白PET显像;ADNI-2将研究人群进一步增加了550人,将其他形式的记忆障碍患者也纳入了该研究范围[5]。美国ADNI-3始于2016年,继续招募1 200余名AD患者,将研究和学习注册工具转移至网络（ http://adni.loni.usc.edu/）,以提高可访问性;同时参与研究单位增加至59个,搜集了955例MCI患者、350例AD患者和 505名认知功能正常的对照者数据,ADNI-3 的一个主要目标是纵向验证tau PET成像价值,并在私人合作伙伴科学委员会（Private Partner Scientific Board,PPSB）的支持下继续开展国际合作[6]。
2.1 PET中心
PET采用18F标记示踪剂 AD诊断药物氟贝他吡（18F-AV-45）、氟比他班（Neuraceq）和氟他普西（Tauvid）氟脱氧葡萄糖[7]。该中心已建立PET扫描质控方法,PET扫描从ADNI-1开始采集氟贝他吡,包括基线1307人、第二次769人、第三次453人、第四次246人、第五次84人、第六次5人;同时,该中心建立了PET标记之间的相互关系,淀粉样蛋白似乎可驱动脑皮质tau蛋白的积累,并且是诊断MCI更重要的tau蛋白负荷标志物[8]。根据ATN （amyloid β deposition, pathologic tau, and neurodegeneration;Aβ淀粉样蛋白,病理性tau蛋白和神经退行性变）标准对10例ADNI患者进行分类[9],其中3种生物学标志物均为阳性者,其认知障碍也最为严重。纵向数据研究发现,脑淀粉样蛋白 (Aβ) 驱动tau积累,而tau积累驱动神经退行性变加重[10]。tau沉积多与神经退行性变、患者认知能力下降相关。目前尚无证据表明,tau水平导致β-淀粉样蛋白沉积增多或神经退行性变导致tau积累加重[10]。
2.2 MRI中心
MRI扫描包括三维T1加权容积数据、三维液体衰减反转恢复 （FLAIR）和梯度回波（GRE）的T2*加权图像及其相关测量等多个脉冲序列,同时还包括扩散加权（dMRI）、二维和三维动脉自旋标记（ASL）、静息态功能MRI（rs-fMRI）和冠状位高分辨率T2加权脉冲序列[5,11]。该中心制定上述序列的标椎化扫描协议,以统一在WW-ADNI中的使用[5]。
MRI中心开发了基础版和优化版扫描方案[8],以适应MRI系统升级和不断发展的操作系统。ADNI-3的MRI扫描仪场强为3.0 T,中心对不同设备的随机效应进行荟萃分析,以消除不同扫描仪所致的偏差[12⇓-14]。
2.3 生物标志物中
ADNI-3的生物标志物中心搜集新入组者CSF、血浆和血清样本超过1 700份和1 600余份随访样本。55% 的新入组者得到腰椎穿刺CSF样本[15-16]。该中心对生物流体的采集和处理、超高效液相色谱-串联质谱（MS）[3]和多重质谱进行了标准化[17],并修改了ADNI-3的操作流程,将血浆样本的采集时间缩短至 1 h以下。
该中心与美国国立卫生研究院-生物标志物联盟（FNIH-BC）基金会合作进行一项多中心研究,将130份ADNI血浆等分样本的复制集分发到6个参与单位,已向世界各地ADNI研究人员运送超过 30 000 个等分样本;经 WW-ADNI 资源分配审查委员会（Resource Allocation Review Committee,RARC）审查和批准[16,18⇓-20],该中心提供了神经颗粒蛋白、神经丝轻链（NfL）、可溶性髓系细胞触发受体2（sTREM2）、神经元正五聚蛋白 2（NPTX2）等病理途径。
因预计 ADNI-4 的血浆样本需求会增加,该中心正在研究延迟离心、等分试样量和多次冻融循环等因素如何影响 AD 生物标志物完整性的问题。在ADNI-1/-GO/-2和-3阶段采集的超过3 000个CSF样本中,已采用高度标准化、自动化运行的罗氏Elecsys系统测定CSF生物标记物的浓度值。
2.4 遗传学中心
尽管许多使用遗传学中心数据的研究都集中在载脂蛋白E （apolipoprotein E,APOE）和其他变异风险上[21],但ADNI-3 提供了多基因风险评分、表观遗传学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学的研究机会,如：整合来自6个多中心队列研究（4 314名参与者）的一组数据,证明RBFOX1基因变异与早期脑淀粉样变性相关[22]。另一项对33,536 人的研究证明海马体积的遗传性决定因素[23]。针对核糖核酸（RNA）,ADNI数据的全基因组转录分析确定了AD病理改变的新基因：CREB5、CD46、TMBIM6、IRAK3和RPAIN[24]。一项表观基因组关联研究确定MCI和AD外周血的甲基化谱差异[25]。遗传学中心代谢组学研究还发现性别特异性效应,APOEε4阳性的女性比男性线粒体损伤更为明显[26]。在ADNI-4中,该小组计划扩展多基因分析;同时该中心正在测试深度学习作为一种分析多层组学数据的方法。
2.5 生物统计学中心
受2019年新型冠状病毒肺炎 (COVID-19) 大流行的影响,生物统计学中心一直在调查缺失数据对纵向建模和分析的影响。包括在家中搜集的数据是否与诊所数据具有可比性,如：Johnson等[13]研究的参与者分别在家中和诊所完成认知测试,结果家中测试的反应时间显著缩短。该中心正在开发一种分析未来认知测试数据（包括 ADNI-4）适应这一因素的方法。
生物统计学中心还对因COVID-19所致人员流失或日程安排异常进行了调查,正在测试调整数据采集时间（时间提前或延迟）对分析结果的影响。其研究结果显示,广义加混合模型方法比重复测量混合模型检测研究中断差异的效果更好,尤其在数据搜集差较大时。在ADNI-4中,该中心将开发一种把时间（而不是分类数值或时间点）作为连续性变量的模型,由此因COVID-19或不可预见情况所致测量差异可进行适应性调整。
2.6 神经病理学中心
最初ADNI-1没有规定对已故ADNI参与者进行神经病理学评估或建立脑组织资源库,因此,ADNI开始时没有建立神经病理学中心（neuropathology core,NPC）。ADNI的NPC 成立于2007年,属于ADNI-1的“子研究”,由美国国家老龄化研究所（National Institute on Aging,NIA）提供行政支持,但资源非常有限。超过有效注册期外,他们无权与自愿同意器官捐赠者保持联系,故参与者随访留给了没有ADNI财政支持的个别参加单位。尽管美国59个ADNI 参加单位中有33个与建立的阿尔茨海默病研究中心（Alzheimer’s Disease Research Center,ADRC）相关,但许多非ADRC单位缺乏独立的大脑捐赠计划和/或确保大脑捐赠能力,因此,ADNI的脑捐赠事业发展缓慢。截至2020年,只有32个单位向NPC提供已故者脑组织材料。
2021年,ADNI的NPC对已完成神经病理学评估的81例患者进行了回顾性评价。这些病例均根据Aβ沉积、tau蛋白病、α-突触核蛋白病（路易体病）、TDP-43 蛋白病、血管疾病、脑梗死和出血进行全面的统一评估。对这些病例的临床-病理学相关研究显示,在临床诊断为AD痴呆的ADNI参与者中,18%的AD病理学不足以解释痴呆,即其痴呆不是AD类型;此外,85% AD病理所致痴呆者中,至少有其他神经变性性疾病病例的特征性改变。这些发现强调神经病理学对ADNI发现AD及其相关痴呆准确的生物标志物极为重要。
鉴于神经病理学、脑组织资源对发现和验证AD和其他神经变性性疾病的分子生物标志物的重要性及潜在价值,ADNI领导层帮助NPC在2019年和2020年从 NIA 获得了2项政府支持项目：其一、加强了ADNI NPC的中央基础设施和人员配备;其二、支持了美国ADNI的大脑捐赠计划。在过去2年中,这些支持使ADNI NPC将资源扩大到115个脑捐赠,确定至少50份之前参与ADRC评估的ADNI 脑捐赠者,以增加参与ADNI脑捐献的支持网站,并首次说服几个ADNI网站加入ADNI的大脑捐赠计划网络。
随着ADNI-4的临近,ADNI NPC将继续努力加强和建立ADNI脑捐献网络的内在联系,扩大组织资源,并全面评估所有捐赠标本的相关神经病理学改变。在ADNI-4中,NPC 将积极促进、协调和参与研究,由ADNI神经病理学资源分配审查委员会（Resource Allocation Review Committee,RARC）管理,以支持ADNI的科学倡议和目标。
2.7 临床中心
伴随疾病进展,许多ADNI参与者的诊断发生转化,临床中心评价了从认知正常到MCI和从MCI到AD的参与者。这些亚群对预测认知障碍的建模研究是非常重要的,对预测认知障碍的建模研究也是非常有价值的。该中心还确定因遗传或其他因素致MCI或AD病情无变化的参与者,并对ADNI-3 参与者的基本情况（年龄、性别、教育年限）、生物标志物和相关量表的评分结果进行了统计见表1。
表1 ADNI-3参与者基本情况、生物标志物及相关量表评分结果（�¯±�,%)Tab.1 ADNI-3 participants demographics, biomarkers, and assessment result s （�¯±�,%) |
| 总体 | 正常对照 | MCI | AD | Unknown | 总计 | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| （n=509） | （n=288） | （n=109） | （n=63） | （n=969） | ||
| 滚动增加 | 969 | 213 (42%) | 126 (44%) | 50 (46%) | 51 (81%) | 440 (45%) |
| 年龄 | 969 | 73.7 (7.6) | 75.2 (8.0) | 77.6 (8.8) | 78.3 (8.8) | 74.9 (8.1) |
| 载体蛋白e4+ | 762 | 142 (32%) | 76 (39%) | 40 (59%) | 18 (35%) | 276 (36%) |
| 性别（女） | 969 | 300 (59%) | 119 (41%) | 48 (44%) | 31 (49%) | 498 (51%) |
| 教育年限 | 969 | 16.8 (2.3) | 16.2 (2.6) | 15.7 (2.5) | 16.3 (2.6) | 16.5 (2.5) |
| 淀粉样蛋白 | 785 | 141 (31%) | 111 (47%) | 73 (85%) | 1 (33%) | 326 (42%) |
| 少数民族 | 969 | 82 (16%) | 37 (13%) | 11 (10%) | 9 (14%) | 139 (14%) |
| MMSE | 922 | 29.1 (1.2) | 27.8 (2.1) | 27.8 (2.1) | 28.3 (2.6) | 27.8 (3.1) |
| FCI | 839 | 68.1 (6.0) | 60.4 (12.1) | 39.7 (18.9) | 64.7 (8.1) | 63.0 (12.9) |
| CDR-SB | 944 | 0.073 (0.257) | 1.484 (1.218) | 5.743 (3.290) | 3.409 (5.683) | 1.309 (2.550) |
| ADAS-cog13 | 908 | 12.7 (4.3) | 19.3 (6.5) | 34.4 (8.5) | 15.0 (8.8) | 17.3 (8.9) |
| Note: MMSE: short mental scale; FCI: financial capacity tool; CDR-SB: dementia severity rating scale; CDR-SB: clinical dementia rating scale; ADAS- cog13: Alzheimer's disease assessment scale - cognitive subscale |
临床中心对ADNI-3队列中的人口学差异评价结果显示,目前大多数ADNI-3参与者为白种人,>90%的人接受了大学教育,仅14%为少数民族,促使WW-ADNI成立多元化工作组。ADNI-4将采用针对性招募方法,为黑人、拉丁裔参与者和招募人员提供专项资金支持,这些努力也将体现在 AD注册上。
2.8 ADNI-4规划
美国 ADNI-3将于2022年8月结束,正在进行ADNI-4计划。ADNI-4 的授权更新已于2021年10月提交给NIA。ADNI在ADNI网站上发布了一份提案请求,并收到了30多个关于血浆、PET 和生物标志物的回复。ADNI-4 与 ADNI-3 类似,但有几个主要补充：①为使ADNI更通用,将放宽排除标准;将招募更多的黑人、拉丁裔和亚裔,以及社会经济地位较低者。②由于对血浆AD标志物的关注,ADNI-4计划从4 000名参与者中获取血液标本,并选择500人转诊至ADNI诊所进行现场评估、MRI、PET 扫描、血液检验、遗传学检查及腰椎穿刺脑脊液检验。③ADNI正在探索更多使用数字生物标志物。
3 相关国家ADNI
WW-ADNI提供了一个更大的合作平台,这与ADNI的演变过程和总体目标一致,使研究方案和分析标准化,以促进全球数据的开放[3]。
3.1 阿根廷ADNI
阿根廷布宜诺斯艾利斯研究团队在本国财政支持下,对56名参与者执行ADNI-2 协议。该团队已结束ADNI 随访,现在专注于数据分析,一些结果已发表[3,27]。其中12 mon和30 mon随访者较多（分别有50名和42名参与者）。在最初研究队列中,26名参与者完成最后60 mon的 MRI 随访和神经心理学量表评估（4名参与者去世）。阿根廷ADNI调查了所有参与者的生物标志物概况,其中基线AD组85%参与者的淀粉样蛋白PET扫描、脑脊液p-tau和神经退行性改变呈阳性[27⇓-29];而在MCI组,对基线仅有神经退行性变呈阳性、疑似非阿尔茨海默病参与者而言,此比例下降至50%[27,30]。经过5 年随访,痴呆总体转化率为21%。认知测评数据与参与者脑脊液淀粉样蛋白水平显著相关[33];但CSF总tau和p-tau是最有效的转化预测因子[31-32]。研究人员描述了几种生物标志物预测认知障碍的能力。阿根廷ADNI也是拉丁美洲第一个进行tau蛋白PET扫描的团队,迄今为止已进行了 23次的tau蛋白PET扫描。
3.2 加拿大ADNI
加拿大ADNI正在对80例AD患者和严重脑室周围脑白质血管病变患者进行多位点淀粉样蛋白和18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射体层显像扫描(18 F FDG PET)成像研究。在ADNI-2中,纳入80例轻微脑室周围脑白质高信号（pvWMH）患者作为对照组。该研究旨在了解脑小血管病与AD的叠加或交互作用。在基线和24 mon随访中,参与者完成18F-florbetapir 和18F-FDG-PET扫描、采血、步态观察和认知测试。在初步分析中,将57例中度至重度pvWMH患者与57例ADNI-2的MCI或轻度pvWMH的AD患者进行了比较,PET扫描结果显示,pvWMH信号强度升高与脑淀粉样蛋白负荷增加有关;pvWMH最轻参与者的大脑葡萄糖代谢水平较低[33],即pvWMH越严重,其脑淀粉样蛋白沉积越多;轻微pvWMH患者的脑葡萄糖水平较低。随机森林机器学习算法精确定位了与认知能力相关的几个大脑区域,发现后扣带回区淀粉样蛋白沉积越低、葡萄糖代谢水平越高,患者的认知测试分数越高[34]。加拿大ADNI研究表明,简单机器学习可以帮助对PET扫描感兴趣区进行分类。
3.3 中国ADNI
中国ADNI包括临床、MRI、PET、病理学、生物标志物和遗传学、生物统计和信息学、神经心理学等几个中心。中国ADNI 也有一个专门数据存储和处理站点。自 2012 年加入WW-ADNI 以来,中国ADNI一直在研究中医在AD进程中的作用。
中国ADNI功能磁共振成像研究[35]表明,针刺四关穴（太冲穴和合谷穴）可激活MCI或AD患者与认知相关脑区;神经影像学研究[36⇓⇓-39]表明,针刺四关穴可改善AD患者的脑灌注、默认网络活动及海马功能连接。中国ADNI的一项随机对照试验发现,持续6 mon的针灸治疗延缓了MCI疾病的进展,该研究将50名认知功能正常参与者与28例遗忘型MCI患者的fMRI进行比较[40]。
中国ADNI正在启动一项更大的随机对照试验,以进一步研究四关穴与 MCI进展的关系。该研究根据ADNI协议测量血液和/或CSF的淀粉样蛋白和tau蛋白、认知功能测试、MRI和18 F-FDG-PET,计划在20家医院招募400例遗忘型MCI患者,其中50%的患者将接受针灸治疗,并随访3 年。
3.4 日本ADNI
日本ADNI于2007年启动[3]。在一项类似ADNI-1的纵向观察性研究中,计划招募600名参与者,但实际搜集537名参与者。38个研究点完成血液和APOE基因分型,37%的参与者提供了脑脊液样本。37%和63%的参与者分别完成11C-PiB和18 F FDG PET 扫描[41]。综合分析表明,APOEε4 阳性和阴性的晚期MCI或轻度AD患者认知功能减退速度相同[42]。日本ADNI-2是一项小型临床前AD研究,于2020年3月完成,招募28名认知正常者和12例MCI患者,该研究包括tau PET的亚分析,迄今为止,已完成15次flortaucipir 扫描。日本ADNI数据已经对全球研究者公开（ https://humandbs.biosciencedbc.jp/en/data-use）,包括认知功能正常者、MCI和AD患者的2715副MRI图像、1981幅PET图像、所有生物标本等数据、病例报告表和认知功能评价结果。为了便于招募,临床前AD研究的参与者完成了一项网络研究 (J-TRC webstudy),以提供人口统计学数据、临床病史及全面的认知测评。约4500人进行了注册,随后请符合条件的参与者到诊所提供血液样本,接受 florbetapir 或 flutemetamol 淀粉样蛋白 PET,并完成包括 PACC（J-TRC 现场研究）在内的认知测评。最后,风险评估算法选择最合适进行治疗试验的参与者[43]。
3.5 中国台湾ADNI
中国台湾ADNI有5个中心：临床、PET、MRI、生物标志物和遗传学、生物统计学和信息学, 其ADNI 第一阶段与美国ADNI-1类似,于2019年完成,6家医院参与;9个单位加入正在进行中的第二阶段研究,并增加tau 成像内容。第二阶段旨在建立纵向AD队列。除神经影像和生物标本评估外,第 二阶段还增加行为、抑郁、饮食和睡眠评估;部分神经影像学拟使用深度学习算法进行评估。第二阶段还包括对早发性痴呆基因的评价。迄今为止,中国台湾ADNI 在第二阶段已经招募了137名参与者。
中国台湾ADNI的研究人员可评估由颈动脉狭窄和创伤性脑损伤所致淀粉样蛋白沉积[44-45]。此外,中国台湾ADNI还支持PET扫描,以更好地了解D678H（一种在台湾常见的家族性常染色体突变）如何增加AD风险[46];阐述了晚年抑郁症如何增加台湾人淀粉样蛋白沉积和 MCI 的风险[47-48]。在实施PET扫描之前,使用一种预筛选工具,结合APOE基因分型和淀粉样蛋白血浆测量,预测MCI患者的淀粉样蛋白PET成像[49],该工具是一个简单的决策框架,用于临床试验,可避免不必要的PET扫描。
3.6 墨西哥ADNI
墨西哥 ADNI 由墨西哥国家神经病学和神经外科研究所承担。该单位每年咨询量超过90 000次,其临床对神经影像学研究有强烈需求。中心建立国际合作,独立实施与ADNI-3兼容的3T MRI扫描方案,正在完成70项原始研究的MRI数据分析。几项合作将墨西哥ADNI与更广泛的AD研究团队联系起来。墨西哥ADNI正在招募270名参与者参加LatAm Fingers、显性遗传阿尔茨海默病网络 (DIAN)、DIAN试验单元和ReDLat等多项联合研究。所有研究均得到阿尔茨海默氏症协会的支持,并遵循美国ADNI协议。
3.7 澳大利亚ADNI
研究在过去的14 年来,澳大利亚影像生物标志物和衰老生活方式研究（AIBL）一直是澳大利亚ADNI的主要关注点,此研究共纳入2691名按PET Centiloid水平分层的参与者,是澳大利亚和美国ADNI研究用来量化淀粉样蛋白沉积的标准化技术[49]。澳大利亚影像生物学标志物可识别AD风险最高的参与者,如：认知正常、基线 Centiloid 水平 > 100的AIBL参与者在5 年内发展为AD前临床阶段的概率为50%[50]。前6 年的AIBL数据可通过美国ADNI数据库获得。
AIBL tau PET MK6240扫描的初步分析结果显示,认知正常的淀粉样蛋白PET阳性者,每年tau含量增加0.5%,但AD每年增加2%~7%[50]。通过国际合作,AIBL正在研究F-18标记的示踪剂与MAO-B的结合,以评估AD发展过程中反应性星形细胞的增生[51]。澳大利亚ADNI与合作伙伴合作,在5个生产基地增加tau MK6240和淀粉样蛋白NAV4694示踪剂产量,以满足不断增长的研究需求。
3.8 欧洲
ADNI（E-ADNI）是由欧洲阿尔茨海默病联盟（the European Alzheimer's Disease Consortium, EADC, http://eadc.alzheimer-europe.org）组织的[52]。 E-ADNI包括荷兰,丹麦,德国,意大利,瑞典,法国等参与国家。
E-ADNI的目的是证明实施ADNI方法的可行性,因为是在ADNI早期阶段开展的。在EADC的7个选定站点注册和评估有限数量的受试者（计划目标：每一个研究站点有3个MCI、3个AD和3个对照）。与美国ADNI有一些不同,如E-ADNI特别强调脑小血管病的影像学标志物,脑小血管病通常与AD相关（包括T2加权和FLAIR MR序列）。每个受试者接受常规临床条件下的MRI扫描和腰椎穿刺,获取标准化图像及生物样品搜集程序。对照组的志愿者通常是患者的配偶。
纳入MCI患者的标准为：年龄在55~90岁之间,患者有失忆主诉并经家属确认,MMSE总分为24分及以上,临床痴呆评分为0.5分,记忆评分至少为0.5分,逻辑记忆测试低于年龄调整平均值的1.5标准差。
排除标准为：老年抑郁量表评分6分或以上,改良Hachinski缺血量表评分大于5分,患有严重的神经或精神疾病,使用具有抗胆碱能副作用的抗抑郁药物、高剂量的抗精神病药或慢性镇静剂或安眠药,使用抗帕金森病药物和麻醉性镇痛药。
AD的诊断标准：MMSE评分文盲≤17分,小学教育≤20分,中学教育(含中专)≤22分,大学教育(含专科)≤23分。临床痴呆评分为1分,并且必须满足NINCDS-ADRDA可能的AD标准（probable AD）
其重要发现是E-ADNI实验招募的受试者临床特征与美国ADNI具有可比性,但E-ADNI组受试者大约比美国年轻5岁。有一些统计数据如MMSE和CDR-SOB评估的总体认知功能存在差异,但是逻辑记忆相似,ADAS cog总分之差未超过2分。一些测试（时钟绘制、试作A、数字符号和波士顿命名）在美国MCI受试者表现的流畅性、2类测试和系统性测试结果较差。试验中有59例患者均获得了高质量的3D T1加权MRI扫描,可以省略常规重复3D T1加权序列。然而,使用虚拟数据和来自旅行志愿者的数据,质量评估仅包括目视检查、信噪比、对比度噪声比的变化,以及几何失真分析,因为研究的站点可能是那些对高分辨率序列更熟悉的EADC的人,更大规模的E-ADNI研究的质量可能会有所下降。
结构磁共振特征通过视觉评分量表进行评估,以探讨疾病的影响。虽然此方法快速简单,但用来评估内颞叶萎缩（Medial temporal atrophy,MTA）和皮质下脑血管疾病的量表已被证明具有良好的可靠性,并与海马和白质高信号体积有很好的相关性。E-ADNI预实验中的分数分布,从对照组到MCI再到AD患者,MTA值依次增加。各组之间的白质高信号（white matter hyperintensities,WMH）得分也类似。重要的是,MTA和WMH的结构测量结果显示,欧洲组和美国组之间的没有显著差异。有趣的是,欧盟受试者的共病率似乎比美国组更低,所有评估疾病（心血管疾病、呼吸疾病、肌肉骨骼、内分泌代谢、胃肠道、肾脏和泌尿生殖系统）具有不同程度的统计学意义。这些差异很难用美国受试者年龄稍大或与受试者所受高等教育程度较高来解释。
4 结语
WW-ADNI在淀粉样蛋白和tau表型分析、标准化方法及为全球AD研究提供丰富数据方面取得了重大进展,为AD治疗试验奠定了基础[53]。WW-ADNI下一步的主要目标之一是验证目前确定的生物学标志物,并将重点放在它们的普遍性以及与认知功能障碍、痴呆的关系。ADNI-4计划招募更多种族及少数民族,将放宽与认知正常、MCI和AD有关的排除标准,因此接受治疗、病情得到改善的患者可能被纳入。ADNI-4 还将包括一项基于血浆的筛查工作。该工作选择符合条件的参与者进行影像学和CSF采集;也有望增加搜集尸检神经病理学数据。如果获得资助,ADNI-4预计将于2022年8月启动。
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