阿尔茨海默病（Alzheimer's disease,AD）是老年性认知障碍最常见的类型,随着脑脊液AD标志物、针对β-淀粉样蛋白（beta-amyloid protein,Aβ）和Tau蛋白的PET在临床诊断上的广泛应用,其诊断越来越精准。根据2018年美国国家老化研究所和阿尔茨海默病协会（National Institute on Aging and Alzheimer's Association,NIA-AA）制定的AD诊断框架,依据Aβ42水平和/或Aβ42与Aβ40比值是否下降（即A+/-）,可将痴呆分为AD和疑似非AD病理生理改变（Suspected Non-Alzheimer Disease Pathophysiology,SNAP)[1-2]所致的痴呆。SNAP是2012年由美国梅奥诊所Jack教授提出的基于生物标志物的概念,即存在神经损害的证据但缺乏淀粉样蛋白沉积,目前与之相关临床报道较少。本文报道一例临床资料完整、完成脑脊液AD标志物检测、临床诊断支持SNAP的病例,以提高同仁对该疾病的认识。

患者,男性,58岁,因“记忆力下降3年,加重1年”于2020年10月16日入住我院神经内科认知障碍病房。

患者于2017年底无明显诱因下出现记忆力下降,表现为刚发生的事情不记得,重复问同一个问题,伴有脾气急躁、易怒,情绪波动大。近1年上述症状加重,自己不愿外出购物、社交,能够看微信,但是不参与微信聊天。目前还能够处理日常工作,对自己越来越不自信,扣衣服纽扣要较长时间,症状劳累时明显。最近2个月开始间断口服银杏叶提取物片,但疗效不明显,为进一步诊治入院。患者自起病以来睡眠正常,饮食正常,大小便正常,体重无下降。

患者有“慢性乙型病毒性肝炎”病史多年,近期规律服用恩替卡韦;有“2型糖尿病”病史10余年,口服消渴丸10粒×2次/日;无过敏史。个人史、婚育史均无特殊。

患者奶奶有糖尿病病史,其父母及兄弟无痴呆家族史。

体温36.5 ℃,血压138/84 mmHg,心率96次/min;神志清楚,言语清晰,近事记忆力、执行能力下降,理解力、定向力正常,无视幻觉;颅神经查体未见异常;四肢肌力、肌张力正常,双侧病理征未引出,颈软无抵抗,共济运动正常,双侧肢体痛温觉、触觉、关节位置觉、震动觉对称正常;心、肺、腹查体无明显异常。

感染八项（中山市人民医院,2020-10-11）示：乙肝HBsAg（+）,HBeAg（+）,HBcAg(+);高敏乙型肝炎病毒DNA定量1.23×103 IU/mL;AFP 3.2 ng/mL;血氨 44.3 μmol/L;肝、肾功能正常;梅毒和HIV阴性。空腹血糖10.02 mmol/L,糖化血红蛋白 7.3%。血脂LDL-C 3.24 mmol/L,血浆叶酸水平25.2 nmol/L,维生素B12水平514 pmol/L,血浆同型半胱氨酸11 μmol/L。脑脊液常规和生化正常。脑脊液AD标志物（杭州欧蒙韦一医学检验实验室）示：Aβ42 675.55 pg/mL（<550 pg/mL,提示脑淀粉样沉积）,Aβ42/Aβ40 0.30,p-Tau181 205.69 pg/mL（>61 pg/mL,提示神经纤维缠结）,T-Tau 503.98 pg/mL （>452 pg/mL,提示神经细胞死亡）。全外显子测序示：APOE基因型为3/4型,未发现APP、PS-1/2基因突变。神经心理量表评估：MMSE 19分（受教育年限12年）,Moca-B 11分,MSE 33分,AVLT 0分,AVLT词语延迟回忆5分,CFT图形模仿29分,CFT图形延迟回忆0分,AFT 5分,Boston命名12分,CWT-C 无法完成,STT-B 229秒,NPI 0分,日常生活能力20分。头颅MRI（2020-10-11）示：双侧海马明显萎缩,双侧大脑半球皮层下、侧脑室旁脑白质多发慢性脱髓鞘改变（见图1）。动态脑电图：异常脑电图,伴有癫痫样放电（阵发性尖慢波）。

诊断为疑似非阿尔茨海默病病理生理改变（SNAP）。对症治疗：给予多奈哌齐、银杏叶提取物片,改善认知功能;给予阿卡波糖片、沙格列汀片,控制血糖;给予阿托伐他汀钙,降血脂;给予恩替卡韦,抗乙肝病毒;给予鲨肝醇片,护肝。由于患者长期在外地居住,我们行电话随访至今。家属诉其认知功能逐渐进展,表现为近事记忆力、执行功能、空间定向力逐渐下降等,脾气更加急躁,生活自理能力尚可,目前仍规律服用上述药物。

在2011年NIA-AA联合制定的诊断标准[3]中,将阿尔茨海默病的诊断分为了AD的临床前期、AD源性轻度认知功能障碍（MCI）和AD源性痴呆,并将生物标记物分为Aβ积聚的生物标志物和神经元变性或损伤生物标志物Tau两大类。为了统一和更新2011年的诊断标准,2018年NIA-AA制定了AD生物学定义的研究框架[2],首次提出用生物学方法检出Aβ和Tau的异常定义AD,依赖AT（N）标志物进行生物学的诊断。A代表性标志是脑AβPET显像阳性标志和（或）脑脊液Aβ42水平及Aβ42/Aβ40比值降低;T代表性标志是脑Tau PET显示阳性标志和（或）脑脊液磷酸化Tau水平升高;（N）代表性标志是头颅MRI显示的脑萎缩和（或）脑脊液总Tau水平升高和（或）脑氟代脱氧葡萄糖（FDG）PET的代谢降低。并提出阿尔茨海默渐变谱涵盖阿尔茨海默病理改变和AD等,无关临床症状覆盖整个疾病谱：早发到晚发,症状前期到症状期,临床表现典型和不典型等。生物标志A（+）即可诊断阿尔茨海默渐变谱,A+T-时诊断阿尔茨海默病理改变,A+T+时诊断AD,而A-T+时诊断SNAP。该研究框架把（N）神经变性/神经元损伤标志物和认知障碍定义为AD的非特异性改变,仅用于严重程度分期,而不用于确定是否属于阿尔茨海默渐变谱。2018年NIA-AA AD研究框架与2014年国际工作组IWG-2修订的AD诊断标准[4]的共同点在于无论是否存在认知相关症状,同时存在异常Aβ和Tau被认为是AD,贯穿疾病发展过程;不同于IWG-2 AD诊断需要综合生物标志物和临床表现,NIA-AA框架更纯粹依赖生物学标志。此外,在生物学标志物的定义上IWG-2把T-Tau定义为特异性标志,此框架将其定义为神经损伤标志（N）,并加入了Tau-PET显像作为特异生物标志。

SNAP是2012年由美国梅奥诊所Jack教授提出的基于生物标志物的概念,即存在神经损害的证据但缺乏淀粉样蛋白沉积,此概念的提出是对AD临床前期诊断标准的补充和完善。具体来说SNAP的诊断标准为Aβ标志物阴性（脑脊液中Aβ蛋白含量无减低或Aβ示踪剂PET影像提示Aβ脑内无沉积）,神经损害标志物阳性（总Tau蛋白或过度磷酸化Tau蛋白含量增高、或MRI提示AD易受累区域脑萎缩、或PET提示AD易受累区域脑代谢减低）,结合2018年NIA-AA诊断框架中SNAP的生物标志物定义为A-T+(N)-、 A-T-(N)+或A-T+(N)+,临床表现多为认知功能正常或者轻度认知损害[5⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓-14]。本病例中患者脑脊液中Aβ42水平和Aβ42/Aβ40比值均在正常范围,可以基本排除脑内存在Aβ沉积的可能性,但是p-Tau181的水平显著增高,MRI影像示双侧海马明显萎缩,即为A-T+(N)+,按上述SNAP的诊断标准和NIA-AA诊断框架的生物标志物定义可以诊断为SNAP。虽然患者MMSE评估19分按文化程度（受教育年限12年）判断为中度认知障碍,但是不排除患者认知功能下降就诊时已由轻度认知障碍进展为中度认知障碍的可能,根据随访观察患者目前认知损害仍逐渐进展。

有研究表明,在认知功能正常的老年人群中SNAP的比例占21%~26%,在MCI人群中约有25%~29%为SNAP,且随访发现认知功能正常的SNAP患者的海马萎缩和认知衰退的速度均低于AD临床前期患者[9,15],这提示SNAP可能为正常老化的表型之一。但也有相关研究指出SNAP并非正常老化,随着SNAP的疾病进展后期可能会出现Aβ的沉积,但Tau蛋白和Aβ沉积的先后顺序不同于AD[5,8],并且临床表现为轻度认知功能损害的SNAP(MCI-SNAP)患者的海马萎缩程度较Aβ沉积和Tau蛋白均为阳性（即A+T+）的AD患者更明显[16]。本例患者为中年男性,认知损害进展较快,就诊前可能已合并轻度认知损害,双侧海马萎缩较明显,考虑与Wisse等研究[5]的SNAP为非正常老化相符。

在鉴别诊断上,SNAP需与原发性年龄相关Tau蛋白病（PART）、其他Tau蛋白疾病（如进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、抗 IgLON5 抗体相关脑病等）以及脑白质病（如多发性硬化）等鉴别。SNAP与PART在临床及病理改变上有一定重叠,临床多表现为认知功能正常或者轻度认知损害,病理标志物多为Aβ沉积均为阴性、Tau蛋白阳性,APOE 4基因型低携带率[17]。但是SNAP与PART仍有重要的区别,PART的定义提出主要基于神经病理学改变,具有特异性,而SNAP不仅基于神经病理还结合影像学改变,具有异质性,其影像上表现为海马、颞叶内侧萎缩和Tau蛋白沉积与Braak神经病理分期相关,而AD受累区域的其他蛋白疾病（如突触核蛋白、TDP43蛋白病等）也可引起上述影像改变[17],因此SNAP可能涵盖了上述其他Tau蛋白疾病。进行性核上性麻痹（PSP）以垂直性核上性眼肌麻痹、共济失调、假性延髓麻痹、认知障碍等为主要临床症状,其认知障碍可表现为执行功能障碍、记忆障碍、视空间受损、语言流畅度障碍和社会认知缺陷等[18]。本例患者认知障碍为主要临床症状,无核上性眼肌麻痹、共济失调等,认知损害以执行功能、近事记忆下降为主,视空间、语言流畅度、社会认知等无异常,考虑不支持PSP诊断。皮质基底节变性（CBD）的核心临床症状为进行性非对称性肌强直及失用、肌张力障碍、姿势异常等,认知障碍多出现在中晚期,认知功能评估主要表现为执行功能 、言语 、视空间功能障碍,而记忆功能相对保留,影像学多表现为大脑额、颞、顶部不对称皮质萎缩[19]。本例患者认知障碍为首发症状,无非对称性肌强直及失用、肌张力障碍等,结合颅脑MRI示双侧海马萎缩、未见不对称皮质萎缩,基本可排除CBD。抗IgLON5抗体相关脑病的常见临床症状是睡眠呼吸障碍、吞咽困难、睡眠异常、构音障碍、共济失调、运动障碍和姿势不稳等,40%~60%患者可能出现认知障碍,影像学特异性改变为下丘脑、脑干、海马、苍白球T2高信号,脑脊液常为非特异性改变：包括蛋白质水平轻度升高、淋巴细胞轻度增多、脑脊液中寡克隆带缺失等,脑脊液和血清IgLON5抗体阳性[20⇓~22]。本例患者无睡眠呼吸障碍、运动障碍等,磁共振无上述脑区T2高信号,结合临床症状及影像学可排除IgLON5抗体相关脑病可能小,可在随访中行脑脊液或血液IgLON5抗体检测鉴别。

载脂蛋白E(APOE)是AD的最主要风险基因之一,其中APOE 4型携带者的发病年龄更早、认知损害更明显、疾病预后更差[24]。AD临床前期人群AP0E4型携带率为40%,而SNAP的AP0E 4型携带率较低只有10%~20%[17,24]。研究表明携带AP0E 4型的MCI-SNAP患者的海马萎缩程度较明显,认知下降速度更快[7,16]。本例患者APOE基因型为E3/4型,伴有中度认知功能损害,并且MRI提示双侧海马明显萎缩,早期易误诊为AD,结合脑脊液标志物检测Aβ42水平和Aβ42/Aβ40比值正常,可排除AD病理改变。因此在临床上发现携带AP0E 4型的认知障碍患者,除行MRI检查外,还需查脑脊液或者影像学生物标志物确诊及鉴别诊断。

脑脊液或影像学病理标志物对SNAP的诊断非常重要,但在预后评估中的作用存在争议。在AD和SNAP人群的脑脊液标志物和影像学研究中发现[7],SNAP为脑脊液Aβ42或Aβ42/Aβ40比值阴性、磁共振海马体积萎缩阳性（即A-N+）,AD为A+N-或A+N+,随访6年后发现5%的SNAP患者由A-N+转变为A+N+,但SNAP患者的认知功能几乎无明显下降。同时,另一项研究在预测MCI-SNAP的进展中发现,氟代脱氧葡萄糖(FDG）-PET几乎能显著预测疾病进展时间,但脑脊液Aβ42或Aβ42/Aβ40比值与SNAP患者的认知症状无明显相关性[25]。因此,脑脊液Aβ沉积不能用于预测SNAP患者认知恶化的进展。在影像学方面,Caroli A等的研究推测SNAP可能分为两种亚型[16]：皮层明显萎缩而海马无萎缩,此类患者认知功能下降较快,并且可能会引起额颞叶痴呆或者神经纤维缠结相关痴呆;海马萎缩但皮层相对保留,可能合并有海马硬化或嗜银粒病,但这类患者痴呆进展缓慢。Shannon等的研究中运用纵向氟罗西吡([18F]AV-1451)-PET检测早发型AD（Early-onset AD,EOAD）和SNAP的Tau蛋白成像[26],发现EOAD的Tau蛋白满布皮层,而SNAP的Tau蛋白主要聚集在内侧颞叶,并且早发型和晚发型SNAP患者的Tau蛋白沉积与正常老年人的相比无明显差异,这表明SNAP是朝非AD的神经变性病变方向发展的,预后可能优于AD。因此,笔者认为脑脊液标志物Aβ、Tau蛋白对SNAP的诊断及鉴别诊断尤为重要,但对于判断SNAP疾病预后无明显意义,临床上仍需依赖影像学观察随访患者脑萎缩和Tau蛋白沉积的部位和程度等来评估SNAP的预后。

在治疗方面,目前国内外尚无针对SNAP的药物治疗研究,仍需参考AD的相关药物研究。余雪君等的研究发现多奈哌齐可以降低AD患者血浆中Tau蛋白的浓度,进而降低磷酸化水平减少脑内Tau沉积[27];Yoshiyama等在Tau突变小鼠模型的研究中发现多奈哌齐可以通过抗炎作用改善Tau蛋白引起的突触丢失及神经变性改变的病理[28]。此外Zeng等的研究以高同型半胱氨酸血症（HHcy）模拟大鼠AD样病理改变和记忆障碍作为模型,发现银杏叶提取物可能通过其抗氧化活性抑制降低Tau过度磷酸化,改善HHcy诱导的空间定向记忆缺陷[29];Qin等的研究发现银杏叶提取物用于治疗P301S Tau突变小鼠模型5个月后通过抑制p38-MAPK、GSK-3β的活性降低p-Tau水平[30]。上述研究提示多奈哌齐和银杏叶提取物对于Tau蛋白有一定的抑制作用,但笔者仍质疑是否抑制Tau蛋白的抗痴呆药物也可适用于SNAP的治疗。本例患者近一年多规律服用多奈哌齐和银杏叶提取物改善认知功能,随访家属诉患者认知障碍逐渐进展,表现为近事记忆力、执行功能、空间定向力逐渐下降等,仍需建议患者住院拟复查神经心理量表、脑脊液和影像学生物标志物等,根据患者病情调整药物治疗方案。

综上所述,中老年认知功能损害患者,尤其发现影像学海马萎缩程度与患者年龄及症状不符,需进一步行脑脊液或者影像学神经生物标志物明确是否符合AD诊断,如排除了AD和其他Tau蛋白疾病,应警惕SNAP可能。