C/EBPβ在阿尔茨海默病中的作用及研究进展

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C/EBPβ在阿尔茨海默病中的作用及研究进展

日期：2023-11-22

摘要

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease,AD）是一种神经变性疾病。目前其发病机制尚未明确,其中小胶质细胞介导的神经炎症在该病发病机制中愈加受到关注。炎症转录因子C/EBPβ在神经炎症中发挥重要作用。在AD内源性因素或者外源性因素中,大部分研究表明,C/EBPβ主要是通过C/EBPβ/AEP信号通路来驱动AD病理。AD的发病机制与小胶质细胞失调有关,但其潜在机制仍不清楚。泛素连接酶Cop1和Peli1能够降解C/EBPβ,减轻炎症反应进而改善AD病理。本文综述了C/EBPβ在AD中的作用及研究进展,为改善和治疗AD症状提供更多见解。

Abstract

Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder. At present, its pathogenesis is not clear, among which microglia-mediated neuroinflammation has attracted more and more attention in the pathogenesis of this disease. The inflammatory transcription factor C/EBPβ plays an important role in neuroinflammation. Either endogenous or exogenous factors in AD, most studies have shown that C/EBPβ mainly drives AD pathology through the C/EBPβ/AEP signaling pathway. The pathogenesis of AD is associated with dysregulation of microglia, but the underlying mechanisms remain unclear. Ubiquitin ligases Cop1 and Peli1 can degrade C/EBPβ, reduce inflammation and improve AD pathology. This paper reviews the role and research progress of C/EBPβ in AD, and provides more insights for improving and treating AD symptoms.

关键词

阿尔茨海默病 / C/EBPβ / 神经炎症 / 小胶质细胞

Key words

Alzheimer's disease / C/EBPβ / Neuroinflammation / Microglia

引用本文

赵晓迪 , 张震. C/EBPβ在阿尔茨海默病中的作用及研究进展. 阿尔茨海默病及相关病杂志. 2022, 5(3): 237-241 https://doi.org/10.3969/j.issn.2096-5516.2022.03.014

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阿尔茨海默病（Alzheimer's disease,AD）是一种通常发生在老年人身上的脑部非正常衰老疾病,是痴呆症最常见的原因。随着人口老龄化加重,AD已成为本世纪最昂贵、最致命和负担最重的疾病之一。尽管淀粉样蛋白斑块和神经元纤维缠结仍被认为是AD的定义特征,但疾病的研究重点已从神经元扩大到其他细胞群的反应[1]。而炎症和神经变性疾病之间存在着恶性循环[2],几十年来已知存在于AD中的小胶质细胞介导的炎症在该疾病发病机制的功能研究中占据了中心位置[3]。CCAAT/增强子结合蛋白β（C/EBPβ）是具有系统发育、结构和功能特征的碱性亮氨酸拉链类转录因子,在神经系统中发挥重要的生物学作用。它在神经元中参与记忆形成和突触可塑性,但在神经胶质细胞中调节促炎程序。由于C/EBPβ在神经炎症中的作用,它在小胶质细胞中是治疗神经变性疾病的潜在靶点。本文就C/EBPβ在AD中的作用及研究进展进行综述,为降低神经炎症中的C/EBPβ而达到改善或治疗该病的这一策略提供参考。

1 阿尔茨海默病

AD是以阿洛伊斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer）博士的名字命名的疾病,其病理机制的主流观点是淀粉样蛋白级联假说——由淀粉样前体蛋白（APP）水解产生的Aβ碎片聚集成具有神经毒性的斑块[4],导致神经元之间失去连接和神经元死亡,继而引起Tau的过度磷酸化形成神经元纤维缠结,最终激活小胶质细胞介导的炎症反应。最新流行病学数据表明,到 2050年,AD在欧洲痴呆症的患病率将翻一番,在全球范围内将增加3倍。根据AD的生物学定义,这一估计值将高出3倍[3]。

目前并不清楚引起AD的确切原因。年龄是该疾病已知的最重要风险因素,但年龄较大并不一定导致AD。在基因遗传方面,APP、早老素1（PSEN1）、早老素2（PSEN2）基因突变是与家族性AD密切相关的因素。另外,载脂蛋白E(APOE)的一种形式或等位基因APOE ɛ4是该病的一种风险基因[5],携带APOE ɛ4基因人群患AD的风险增加。此外,环境、生活方式以及身体疾病（如创伤性脑损伤（TBI）、脑血管疾病、糖尿病等）等因素也可能导致AD。

AD是进行性认知功能障碍的脑部疾病,会慢慢破坏患者的记忆力和思维能力,使其最终失去日常生活自理能力。神经病理学是AD诊断的金标准。痴呆AD的概念现已从临床神经病理学实体转变为基于淀粉样蛋白和Tau病理学的生物学定义。鉴于生物标志物领域的发展以及将其用于诊断的迫切愿望,NIA-AA研究框架确立了使用生物标志物诊断AD的A/T/N框架：将生物标志物分为A（淀粉样蛋白β沉积）、T（磷酸化Tau）和N（神经变性,是CSF T-Tau、FDG PET低代谢和MRI上的萎缩）[6]。另外,血液、脑脊液和PET扫描等是AD生物学诊断的主要方式。

由于用于研究AD的可用模型不能再现完整的神经病理学特征,导致AD的治疗研究进展缓慢。目前还没有有效治疗AD的药物和方式,AD仍无法治愈。现已应用于临床的几种药物（如美金刚、多奈哌齐、加兰他敏等）也只能在短期内延缓AD的临床症状,而起不到治疗的目的。低聚甘露酸钠（GV971）是目前国内首个被批准用于治疗轻至中度AD的药物,据称（因为临床试验未结束）可重塑肠道菌群和调节苯丙氨酸/异亮氨酸的积累、减轻神经炎症、逆转认知障碍[7],但仍需更多的临床三期试验来验证。Aducanumab（Aduhelm）能够减少Aβ斑块沉积[8],但是否可通过该途径来改善认知功能仍需更多研究。而且,随着研究的深入,AD治疗正在从以淀粉样蛋白为中心的治疗转变为多靶点治疗[9],许多新的思路也应运而生。

2 AD内源性因素与C/EBPβ

2.1 C/EBPβ在AD中的表达

CCAAT/增强子结合蛋白家族(C/EBPs)属于碱性亮氨酸拉链类转录因子,作为同源和异源二聚体结合特定的DNA序列,通常协同其他转录因子参与机体的能量代谢、细胞分化、增殖和炎症等生物学作用[10]。现已在哺乳动物中鉴定出C/EBPα、C/EBPβ、C/EBPγ、C/EBPδ、C/EBε和C/EBPζ等6个成员。近年来研究认为与神经炎症有关的C/EBPβ,在包括AD在内的多种神经退行性疾病中发挥作用,并且在AD中异常表达。有研究首次证明,通过蛋白质免疫印迹法在AD皮质样本中检测到C/EBPβ并表达增加[11]。

2.2 Aβ、Tau与C/EBPβ

淀粉样肽中Aβ(1~42)和Aβ(25~35)在大鼠混合原代胶质细胞培养物中阻断由炎性细胞因子白细胞介素1β(IL-1β)或脂多糖诱导C/EBPβ和C/EBPδ的活化[12]。IL-1β在CNS中具有重要作用,C/EBPβ调节多种IL-1β诱导的人星形胶质细胞炎症基因,反之IL-1β也可诱导C/EBPβ表达[13]。在关于AD病理机制的研究中,检查了C/EBPβ/δ-分泌酶轴在不同AD小鼠模型、不同时间点和不同大脑区域中介导AD病理和认知功能,表明该通路能够时空介导AD发病机制。此外,该研究还发现C/EBPβ可以被炎性细胞因子或Aβ激活,在衰老过程中决定δ-分泌酶的表达,进而加重AD病理[14]。这与先前研究结果相反[12]。同期,在另一项C/EBPβ/δ-分泌酶通路在AD病理机制的类似研究中得到了和上述研究一致的结果[15]。

在针对细胞内积累的过度磷酸化Tau是如何逐渐加重AD神经变性的机制研究中发现,增加细胞内Tau可以上调C/EBPβ-TRPC1-SOCE信号传导,从而破坏磷酸化系统,这些改变共同加剧了Tau病理,最终进入AD的恶性循环[16]。

2.3 APP、ApoE ε4与C/EBPβ

APP在人类AD大脑中表达升高,随后依次被分泌酶切割并产生AD老年斑的主要成分——Aβ。在APP促成AD发病机制的研究中发现,截短的APP C586-695片段由δ-分泌酶产生,会直接与C/EBPβ密切结合,使其转录活性增强,导致APP、MAPT（微管相关蛋白Tau）、δ-分泌酶和炎性细胞因子mRNA表达的转录活性增强,最终触发小鼠模型中的AD病理学和认知障碍。而通过抗体清除APP C586-695可减轻AD的病理并恢复认知功能[17]。

ApoE ε4是一种参与胆固醇转运和Aβ代谢的载脂蛋白,是AD的主要遗传风险因素,并通过Aβ依赖性和非依赖性途径驱动其发病机制。然而,仍不明确ApoE ε4促成AD的发病机制。研究中观察到,在神经元分泌的Aβ和炎性细胞因子的存在下,ApoE ε4可协同27-羟基胆固醇激活C/EBPβ/δ-分泌酶途径,驱动AD的发病机制。而应用抑制胆固醇代谢的药物洛伐他汀能够降低神经元ApoE ε4的刺激作用[18]。在生理条件下,ApoE ε4主要在神经胶质细胞中表达,但在病理应激下,在神经元表达高度升高。在关于神经元ApoE ε4介导AD病理的研究显示,神经元ApoE ε4通过激活C/EBPβ,调节小鼠神经元中的APP、Tau和BACE1的mRNA表达,随之δ-分泌酶表达增强,然后切割APP和Tau,驱动AD样发病机制。并开发了神经元特异性Thy1-ApoE4/C/EBPβ双转基因小鼠以探究人ApoE ε4和C/EBPβ升高在老年大脑神经元中的病理作用[19]。另外,研究表明C/EBPβ可作为APOE的关键转录因子,与ApoE的启动子结合并优先介导ApoE ε4在大脑中高表达,并且与ApoE ε3相比,C/EBPβ在人类神经元中选择性地促进更多的ApoE ε4表达[20]。

3 AD外源性因素与C/EBPβ

AD的外源性危险因素包括生活方式或身体疾病等,例如外伤性脑损伤（TBI）、动脉粥样硬化(ATH)、高脂饮食(HFD)和糖尿病（DM）等。目前AD与其他疾病之间关联的分子机制尚不明确。

3.1 TBI、ATH、HFD、DM与C/EBPβ

研究发现,TBI能够通过激活C/EBPβ,从而触发AEP（天冬酰胺内肽酶,即δ-分泌酶）在APP N585和Tau N368位点切割APP和Tau,促进了Aβ的产生和Tau的过度磷酸化,由此诱导了神经炎症和神经毒性来介导AD发病机制[21]。ATH和AD都是年龄依赖性炎症性疾病,ATH也可能通过C/EBPβ/AEP与AD相关联[22]。

DM是AD的危险因素,AD也被称为3型糖尿病。AD患者大脑中存在胰岛素减少、胰岛素抵抗和糖原积累现象,而糖原合成涉及转录因子C/EBPβ的激活[23]。此外,与HFD引起的肥胖和DM相关的炎症能够激活驱动AD病理和认知障碍的神经元C/EBPβ/AEP信号传导。并且抗炎药阿司匹林可减轻小鼠中HFD诱导的DM和AD病变[24]。TBI、ATH、HFD、DM都可能通过炎症激活的C/EBPβ/AEP通路与AD相关联。

3.2 肠道菌群失调与C/EBPβ

由于炎症在AD的发病机制中的重要作用,肠道菌群失调也可能与AD有关。肠-脑轴具有双向调节作用,肠道微生物群通过微生物群-肠-脑轴调节宿主大脑的功能和行为,影响包括AD在内的多种脑部疾病。一些证据表明,在AD大脑中发现的错误折叠的蛋白质聚集体可能起源于肠道,但这种现象背后的机制尚不完全清楚。

研究表明,AD小鼠模型可发生肠道菌群失调,并且与肠道中C/EBPβ/AEP信号随年龄增长而增强有关。异常的肠道微生物群能加速AD模型小鼠的AD病理学,抗生素治疗会减少这种信号传导并减弱AD的淀粉样蛋白生成过程,从而改善认知功能。同时,拮抗C/EBPβ/AEP轴的益生元R13能够使AD症状减轻[25]。在AD小鼠模型中以年龄依赖性方式研究结肠中的C/EBPβ/δ-分泌酶信号的结果表明,肠道炎症触发AD中Aβ和Tau原纤维的相关病理,随后通过迷走神经以C/EBPβ/δ-分泌酶依赖性方式传播到大脑,而迷走神经切断术选择性地减弱了这种信号传导及AD病理,并恢复学习和记忆功能[26]。但仍需要更多的研究来证实肠道菌群失调和AD之间的关系,谨慎看待二者的相关性。

3.3 年龄、更年期与C/EBPβ

与年龄相关的正常衰老会加剧AD的认知衰退。发现并证明了一种保守的衰老机制——C/EBPβ通过抑制FOXO和上调AEP选择性地触发抑制性GABA能神经元变性缩短寿命,导致异常的神经兴奋和认知功能障碍,以此通过神经元C/EBPβ/AEP通路将病理性认知衰退与寿命联系起来[27]。

除与年龄增长密切相关外,AD在老年女性中的发病率较高。认知能力下降与内脏肥胖、能量稳态失调和绝经过渡期间的骨质流失有关。抑制促卵泡激素（FSH）的作用可减少小鼠体内脂肪、增强产热、增加骨量并降低血清胆固醇。NATURE上发表的一项研究证明[28],FSH阻断可改善AD小鼠的认知。在该研究中,将FSH直接作用于小鼠海马和皮质神经元,会加速Aβ和Tau的沉积,并表现出AD特征的认知功能损害,而阻断FSH作用可通过抑制神经元C/EBPβ/δ-分泌酶途径消除AD样表型。这些数据不仅表明血清FSH水平升高在绝经期间与AD病理增强具有因果作用,而且还为使用单一FSH阻断剂治疗AD、肥胖症、骨质疏松症和血脂异常提供了机会。

4 其他

在其他关于C/EBPβ在AD发病机制的研究中发现,剥夺BDNF/TrkB会使炎性细胞因子增加并激活JAK2/STAT3通路,进而导致C/EBPβ/AEP信号传导上调[29]。研究表明,在TBI、HFD和脑血流灌注不足（CCH）等的压力下,BDNF+/-或TrkB+/-小鼠中的C/EBPβ及其下游靶点δ-分泌酶以年龄依赖性方式信号激活增强,δ-分泌酶随之活化切割APP和Tau,从而增加Aβ和Tau磷酸化,导致突触丧失和认知障碍[30]。

由于AD与小胶质细胞失调关系密切,在CELL上发表的一项研究显示E3泛素连接酶Cop1通过降解小胶质细胞中的C/EBPβ来抑制神经炎症[31],将Cop1确定为小胶质细胞中致病性C/EBPβ依赖性基因表达程序的重要负调节因子。在没有Cop1的情况下,C/EBPβ迅速积累并驱动有效的促炎和神经退行性变相关基因程序,加速了Tau介导的神经变性。该研究者用一系列的阻断炎症基因的抗体来进行分析,找到了能抑制神经细胞损害的C1q的阻断抗体,该抗体能抑制Cop1缺失导致的小胶质细胞异常对于神经细胞的毒性。小胶质细胞吞噬作用的关键调节因子——Peli1,作为C/EBPβ的直接E3泛素连接酶发挥作用并介导其泛素化诱导的降解,从而损害小胶质细胞Aβ吞噬作用,以此揭示了控制小胶质细胞Aβ吞噬作用的部分分子机制[32]。

5 总结与展望

综上所述,转录因子C/EBPβ调节小胶质细胞中的促炎基因,并在AD中上调,在AD相关发病机制中具有重要作用。大部分研究表明,C/EBPβ主要是通过C/EBPβ/AEP信号传导来驱动AD病理。无论是AD的内源性因素还是外源性因素,C/EBPβ在介导AD发病机制中都具有重要意义。失调的小胶质细胞与AD的发病机制密切相关,但控制致病性小胶质细胞基因表达的机制仍然知之甚少。泛素连接酶Cop1和Peli1可降解C/EBPβ,减轻炎症反应进而改善AD病理。

毋庸置疑,随着人口老龄化日益加重,为了减轻社会负担、提高生活质量,研究出治疗AD的有效方法迫在眉睫。而炎症转录因子C/EBPβ在AD的研究中受到了越来越多的关注。研究者可以继续以此为靶点,进行全面而深入的研究,为通过减轻神经慢性炎症这一路径而达到治疗AD的目的提供更多有力的证据。

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