随着全球老龄化程度加剧,老年神经变性疾病发病率显著增高。其中,阿尔茨海默病（Alzheimer's disease,AD）是目前最常见的神经变性疾病,已成为当下的全球公共卫生难题。AD相关的核心病理改变主要包括细胞外β淀粉样蛋白（Amyloid-β,Aβ）沉积与细胞内神经纤维缠结（neurofibrillary tangles,NFT）,在出现临床症状前数十年就已存在[1]。因此,神经病理学检查是定义AD的金标准。为进一步探索有效治疗手段,美国国际衰老研究所和阿尔茨海默病协会（National Institute of Aging-Alzheimer's Association,NIA-AA）提出基于AD生物标志物的全新研究框架——A/T/N生物学研究框架[2]。磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）一直是神经变性疾病临床诊断的辅助手段,在当前的A/T/N生物学研究框架中所起的作用有限。而充分利用MRI发展新技术,结合A/T/N生物学研究框架,探究AD早期诊断及AD的发展规律和脑内机制是当前研究的热点,值得AD研究的临床医生和影像学研究者们关注。

目前主流的淀粉样蛋白级联假说认为淀粉样蛋白沉积最早发生,伴随Tau蛋白过磷酸化形成神经纤维缠结,引起神经变性改变,最终出现认知损伤[3]。21世纪以来AD生物标志物领域的快速发展,使得在体检测AD相关的病理标志物改变成为可能,脑脊液（cerebrospinal fluid,CSF）标志物及正电子发射断层扫描显像（positron emission tomography,PET）已被广泛应用于临床AD研究中。

在2011年, NIA-AA提出临床前AD（preclinical AD）、AD所致的轻度认知障碍（MCI due to AD）的诊断标准[4],首次将AD生物标志物与临床症状相结合,并建立了AD生物标志物动态变化模型。随后,大量临床病理对照研究验证了认知功能障碍演变、各种生物标志物与AD病理之间的相关性,因而梅奥诊所的Clifford R Jack教授改进了上述动态模型,并于2016年推出基于生物标志物的A/T/N分类系统[5],将生物标志物分为三类：Aβ相关标志物（A）,包括CSF Aβ42、CSF Aβ42 /Aβ40、Aβ PET;病理性tau蛋白标志物（T）,包括CSF 磷酸化Tau蛋白（phosphorylated Tau, p-Tau）、Tau PET;神经变性改变或神经损伤标志物（N）,包括CSF总Tau蛋白（total Tau, t-Tau）、FDG-PET或结构MRI。在判断每一类标志物是否存在异常后给予阳性或阴性的定性描述,随后将受试者分为不同的类别。例如“A+T+N+”表明该个体同时存在A、T、N三类标志物异常[5]。

经过两年的同行讨论,NIA-AA于2018年将A/T/N诊断标准作为推荐使用的AD研究标准框架[2]。考虑到疾病N标志物在诸多神经系统疾病中均可出现异常,该框架主要推荐A、T两类标志物进行定义[2]。相较于主观神经心理量表评估,采用客观生物标志物定义疾病有助于避免人为评估偏差和个体社会经济学背景等因素的影响。同时,该框架适用于不同认知阶段（认知功能正常或受损）的人群,可筛选出存在AD病理的个体,模拟AD发生发展的连续变化过程。这有助于明确AD病理所致的脑内结构、功能改变,并进一步探究背后潜在的神经机制。

MRI由于其无创性、重复性等优势,成为目前在体探究脑结构、功能改变的主要手段,已被广泛应用于神经系统疾病的科研工作中。既往AD影像学研究大多基于症状学诊断,应用MRI探究认知障碍阶段的脑改变,有助于理解认知损伤背后的发病机制。然而,出现临床症状已表明个体处于前驱期AD乃至痴呆阶段,此时脑内病变严重,对疾病早期诊断所能提供的依据相对有限。当前A/T/N生物学研究框架的提出,给探究疾病早期（尤其是无症状阶段）AD 病理改变相关神经机制带来了契机,在此研究框架下结合多模态MRI技术与生物标志物可发现AD病理所致的早期大脑改变情况。

结构磁共振成像（structural MRI,sMRI）可反映大脑形态学改变（例如皮层厚度、沟回指数、灰质体积等）,目前已有研究在A/T/N研究框架下探究AD病理积累的不同阶段大脑结构的改变。一些研究关注认知损伤的群体,在明确存在AD病理改变（A+T+N+）的轻度认知障碍（MCI）患者中存在海马、颞中回等区域的脑白质体积减小以及顶下小叶、楔前叶等区域的皮质厚度减少[6],而A+ 痴呆患者平均脑沟宽度升高,脑沟周围平均皮层厚度较低[7]。相似地,Stocks等发现AD连续谱系中的个体存在广泛的灰质萎缩[8]。而在认知功能正常阶段,有研究表明A+T+组的受试者的皮层厚度低于A+T-与A-T-组[9]。有趣的是,多项研究发现在病理积累的早期阶段,皮质厚度将代偿性的升高[10⇓-12],而同时存在A、T标志物异常时出现皮层萎缩[11-12]。

内侧颞叶萎缩是AD的影像学特征之一。有研究应用淀粉样蛋白PET全脑的标准摄取值比（SUVR）将受试者分为A+与A-,比较内侧颞叶感兴趣区的体积纵向改变情况,仅发现A+ MCI及AD在随访过程中体积下降更为迅速,而未发现A+ CU与A- CU之间的差异[13]。此外,可应用基于sMRI获取的脑形态学指标构建灰质结构协变网络,刻画不同脑区结构的共变属性。Li等根据脑脊液标志物进行分组后,构建群组水平的结构协变网络,发现默认网络与凸显网络表现为早期结构共变性增加、晚期减少,而执行控制网络的共变属性始终升高[14]。也有研究构建个体水平的灰质协变网络并分析网络属性,发现各项网络属性均随着疾病进展降低,提示网络拓扑属性破坏[15]。

根据既往发现,脑功能的改变要早于结构改变。功能磁共振成像（functional MRI,fMRI）可在体检测大脑功能活动,目前被广泛应用于AD脑功能改变研究中。有研究通过探究生物学定义AD进展过程中自发脑活动的改变,观察到早期额叶代偿以维持认知功能,而认知受损时重要脑区（楔前叶、后扣带回）出现活动降低[16]。也有学者通过任务态fMRI,发现A+T+的受试者海马功能下降及记忆受损最为严重[17],进一步说明Aβ病理与Tau蛋白病理存在协同作用。

由于大脑白质在AD病理物质影响下发生微结构改变,应用弥散张量成像（DTI）可探究AD病理积累的不同阶段白质纤维的改变情况。有研究基于Aβ PET全脑负荷将受试者分为3组,发现反映白质纤维的弥散指标与淀粉样蛋白沉积并非呈单调相关性,而是在早期由于神经炎症发生弥散受限,晚期神经变性后出现微结构破坏[18]。一项利用弥散峰度成像（DKI）的研究也支持上述变化规律[19]。同时,也有学者比较不同阶段的皮层自由水含量,观察到随着病理积累（从A-T-至A+T+）,自由水含量先降低后升高[12]。

AD发生发展过程中存在漫长的临床前无症状期,此阶段需重点关注,可结合AD特异性的生物标志物筛选存在早期病理改变的个体,发挥多模态MRI所具有的无创性、多维度等优势,以寻找更有助于临床早期诊断的影像标志物或探究大脑在AD病理物质作用下所涉及脑结构、功能改变。

由于脑脊液检查的有创性及PET显像价格昂贵,目前AD特异性生物标志物在国内的应用存在困难。近年来基于血浆的生物标志物发展迅速,已逐步在国际诸多的研究中心中获得应用（如Simoa技术测量血浆Aβ42、p-Tau181）,未来可能作为临床上可常规使用的AD病理标记物,继而结合神经影像学检查进一步发现早期差异。

此外,AD是多因素导致的疾病,病理生理过程复杂,故ATN研究框架并非一成不变,未来可能加入反映其他病理生理机制的标志物。例如,有证据表明血管功能障碍是AD早期的特征之一,可表现为脑小血管病、血脑屏障通透性改变等方面[20]。磁共振成像可较好地检出脑小血管病、反映脑血流灌注改变情况以及血脑屏障完整性,目前已可实现AD发生发展中上述病理生理机制的探索,可能是未来AD神经影像研究的重要方向。

全新的A/T/N生物学研究框架的提出,为厘清疾病早期尤其是无症状阶段的大脑改变提供了契机。应用MR技术能够获取大脑结构、功能、血流灌注等方面的信息,有助于多角度了解AD病理影响下大脑的改变情况。目前结合该框架的脑影像研究还较少,应发挥MRI的优势,构建更大的AD数据库,涵盖各类生物标志物、脑影像等方面,探求更有助于早期诊断、早期干预的手段,为AD的防治提供依据。