血流灌注是评估微血管分布、组织代谢及器官功能的重要指标。动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）是一种无创、可定量评估脑血流灌注改变的磁共振技术。与用于脑灌注评估的正电子发射断层成像（positron emission tomography, PET）相比较,两者对脑灌注的评估结果具有高度的一致性[1-2],但因ASL具有无创、安全、经济、重复性好的优势,因此,ASL被认为具有更好的临床应用价值,目前ASL已经广泛应用于神经系统变性病的研究[3⇓-5]。

目前,诸多研究已证实阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）患者存在脑灌注减低,血管因素参与了AD的发病机制[6-7]。β-淀粉样蛋白瀑布假说和tau蛋白假说被普遍认为是AD 的发病机制,但近年提出的神经血管假说[8-9]备受关注,即脑血管功能失常（局部脑血流减少和血脑屏障破坏等）导致神经元功能障碍、β-淀粉样蛋白清除能力下降、tau蛋白沉积等,最终引起或加重认知功能损害。神经血管假说认为血管功能障碍可能是AD发生的始动因素之一。

轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）是介于正常老化和痴呆之间的不稳定过渡阶段,AD的前驱阶段常表现为MCI,其特征为认知症状不严重,未达到痴呆标准。多项影像研究证实,早在MCI阶段,患者已经出现脑灌注异常改变[2,10 -11]。近年来,ASL技术越来越多的用于MCI患者的脑血流灌注的研究,其内容涉及MCI的脑灌注模式、转化、危险因素和治疗效果评估等。

目前,MCI诊断的确立主要依赖于认知量表的测查,结构影像学不能为MCI的诊断提供依据,寻找客观的MCI诊断指标是目前认知影像学研究的重点之一。近年来,许多研究者利用ASL成像技术对MCI患者的脑灌注模式进行了探究,并发现MCI患者的ASL成像呈现出特征性的脑灌注模式。如：Mattsson等在比较β-淀粉样蛋白（-）老年人和β-淀粉样蛋白（+）MCI患者时发现[11],MCI患者存在顶叶下部和颞叶下部脑灌注减低区域,而且这些减低区的出现与全脑β-淀粉样蛋白的沉积相关,揭示了脑灌注紊乱和β-淀粉样蛋白沉积的密切联系。另有一项纳入26例遗忘型轻度认知功能障碍（amnestic mild cognitive impairment,aMCI）患者和27名正常对照的研究发现[10],aMCI组在右侧颞中回的颞极部分及颞下回出现低灌注区域,左侧颞中回的颞极部分及颞上回、双侧楔前叶及中央后回、右侧顶叶下部及角回呈现出灌注的相对增加。脑灌注的改变提示局部脑血流调节紊乱,部分脑区灌注增加可能与认知功能下降介导的血流代偿性增加相关。Ding等的研究纳入了62名被试者[12],包括24例AD患者、17例MCI患者和21例年龄和性别匹配的对照组,发现MCI个体右侧颞中回皮层、双侧颞叶及左侧枕叶存在血流灌注减低区, MCI患者的灌注增加脑区存在于双侧额叶,并且这种额叶灌注的相对增加只存在于认知功能保存较好的MCI患者,随着认知功能损害的加重,灌注增加的脑区消失,进一步证实了灌注增加是对认知功能下降的一种代偿的推测。Alexopoulos等在对19例轻度AD患者和24例MCI患者研究时发现[13],MCI与AD有相似的低灌注区,低灌注最明显的区域在双侧顶叶,但角回、颞叶中部、左枕叶、楔前叶也有脑灌注的减少,该研究还发现MCI患者部分脑区灌注代偿性增高的现象,但与以往的研究不同,该研究发现的脑血流量增高的区域在岛叶皮层和壳核。Soman等在对20例MCI患者[14] 、19例AD患者和21名健康者进行脑灌注和灰质体积与认知水平之间关系的对比研究时发现,与健康对照相比,MCI患者扣带回后部、舌回和整个海马灌注明显减低,而AD患者和MCI患者的低灌注区域差异无统计学意义,而颞中回和海马体积有助于区分AD与MCI。

目前,对MCI脑血流灌注模式的各研究结果相对一致的结论是低灌注脑区从额颞顶外侧面延伸至颞叶内侧、后扣带回和楔前叶,灌注相对增加的脑区主要集中在前扣带回、海马、岛叶、杏仁核和纹状体,但各研究结果还存在着差异,其原因可与MCI本身病因和发病机制的异质性有关,此外,受试者认知损伤程度的不同、认知域受损情况的不同、ASL脑血流测量方式和分析方法的不同等均可能对研究结果产生影响,如Chao等[15]研究显示,与以记忆障碍为主要表现的aMCI患者相比,以执行功能受损为主的MCI患者的低灌注脑区集中在左侧额中回、左侧后扣带回和左侧楔前叶。

近年来,由于大量认知功能障碍治疗药物临床试验的失败,越来越多的研究聚焦于认知正常老年人的提早干预。研究发现ASL检测脑灌注改变可以预测正常老年人向MCI患者的转化,为正常老年人的认知干预提供帮助。

主观认知功能下降（subjective cognitive decline, SCD）是指个体主观上认为自己较之前正常状态有记忆或认知功能下降,但客观的神经心理测验可以在正常范围。相关的研究显示,SCD人群具有与AD患者类似的生理学改变,认为SCD是MCI的前驱期[16];SCD成年人向痴呆的转化率是非SCD成年人的2倍[17]。Hays等的研究发现[18],非SCD者后扣带回、颞中回和额下回局部脑灌注与认知水平（词语记忆）呈正相关,SCD组的认知功能水平与后扣带回、颞中回、海马及额下回的灌注呈负相关。最近一项对80名健康对照者、51例MCI患者和31例SCD成年人的对比研究发现,SCD组的海马和顶下小叶存在过度灌注[19]。上述研究结果证实血管因素参与了SCD患者的认知水平改变,脑血流调节紊乱是SCD发生的机制之一,ASL在预测认知测评正常老年向痴呆转化方面具有潜在的应用价值。

De Vis等进行的一项历时4年的纵向研究发现[20],ASL技术可以预测正常老年人4年后的认知能力评分（包括信息加工速度、工作记忆、推理、瞬时记忆）,其中额叶（特别是额叶内侧和前扣带回）血流灌注对于认知功能（瞬时记忆）的预测能力最强,基线期在这些区域存在低灌注的正常老年人,在随访期认知功能的下降更加迅速。Beason-Held及其团队的前瞻性研究发现[21],脑血流的改变早在认知缺损症状出现之前的数年已经发生,脑血流是预测认知正常老年人向MCI转化的敏感指标;相比于认知水平最终保持正常的老年人,最终发展为MCI阶段的老年人在认知正常期即已出现额叶眶面、内侧和前扣带回的脑灌注增加,以及顶叶、颞叶和丘脑区域的低灌注。Xekardaki等对148名神经心理学评估正常的老年人进行的18个月的随访发现[22],神经心理学评分下降的老年人在基线期既有后扣带回皮质的灌注减低,呈现出与MCI老人相似的脑灌注改变。上述三个研究,对于认知下降老年人在认知正常阶段的脑灌注模式得出了不同的结论。分析这些研究,它们采用的核磁成像参数、图像分析技术、研究随访的时间等均不相同,这些差别可能是得出不同脑灌注模式结论的原因。

上述研究均认为,认知下降老年人在出现症状前数年已经有ASL技术可探查的脑灌注改变,ASL技术是潜在的预测正常老年人向MCI患者转化的手段。但目前对于这种脑灌注改变的模式尚无一致的结论,有待统一核磁参数和图像分析方法的大样本、多中心的研究确认。

研究显示,正常老年人发展为AD患者的年转化率约为1 % ~ 2 %,而MCI患者发展为AD患者的年转化率约为10 % ~ 20 %[23-24]。目前关于MCI的研究发现,特征性ASL脑灌注改变可以预测MCI向AD的转化[25⇓-27]。

Chao等对48例MCI患者进行了约3年的ASL和神经心理学随访[15],结果48例MCI患者中有13例患者最终转化为痴呆（10例AD、2例混合型痴呆、1例血管性痴呆）,其研究发现,右侧顶叶下部和额叶中部的脑灌注情况与后期的认知功能下降有关,这与以往PET和单光子发射计算机断层扫描/计算机体层成像（single-photon emission computed tomography, SPECT）的研究结果基本一致,其中基线期楔前叶的灌注下降与后期的注意力损害相关,右侧额叶皮层的灌注不足则与后期的情景记忆障碍相关,该研究认为特异性ASL脑灌注改变对MCI向AD转化的预测价值与海马体积缩小的预测价值相当。

Collij等使用计算机ASL图像分析诊断系统 - 计算机ASL灌注图[26],对100例AD患者、100例SCD患者和60例MCI患者（其中12例保持认知水平稳定,12例转化为AD,36例失访）的基线ASL影像进行计算机分析,以预测MCI向AD的转化,结果其对于个体转化率的预测准确度可达到87.5 %,敏感性为75.0 %,特异度为100 %。另一纵向研究[27],基线纳入41名健康对照、74例MCI患者和25例AD患者,随访5年,结果 MCI组17例转换为AD,发现MCI向AD转换的患者基线期右侧海马和前额皮质脑血流量（cerebral blood flow,CBF）减低。 Duan等从心血管健康研究(cardiovascular health study,CHS)队列中选取16例长期稳定在MCI阶段患者、18例由MCI转化为AD患者进行对比研究[28],结果发现MCI向AD转化组与非转化组相比较,其患者前额叶和后扣带皮层区域CBF减少。上述研究均初步证实了ASL在预测MCI向AD转化中的临床应用价值。

ASL广泛用于MCI和AD相关危险因素的研究,发现这些危险因素或是通过改变局部脑灌注状态影响了认知障碍疾病的发生发展。载脂蛋白E（apolipoprotein E,APOE）基因是AD最强的遗传学危险因素之一[29]。Michels等研究纳入了27名认知正常老年人和16例aMCI患者[30],对所有患者进行ASL扫描、分析匹兹堡复合物B（Pittsburgh compound-B, PiB）PET检查、APOE4基因检测,结果发现PiB+的受试者显示了整体脑血流量降低的趋势,APOE4基因+组较APOE4基因-组脑灌注减低,且APOE基因对全脑血流灌注的影响强于β-淀粉样蛋白沉积。Kim等通过ASL技术评估了25例 AD患者、25例MCI患者和25名认知正常者的脑灌注情况[31],结果显示AD和认知正常组的APOE4基因携带者呈现出较低的脑灌注水平,这点与Michels等的研究一致[30]。但该研究还发现 MCI组APOE4基因型患者在右侧海马旁回、双侧扣带回及右侧后扣带回脑灌注增加。Bangen等研究则发现APOE4基因型MCI患者在颞叶内侧存在高灌注区[32]。上述研究提示APOE不同亚型可特异性的调控局部脑血流,从而造成MCI阶段脑灌注的代偿状态以及痴呆期的失代偿表现,脑灌注异常可能是APOE4导致AD发病的机制之一。

MCI治疗效果的评估在很大程度上依赖于神经心理学量表,而前期研究发现ASL脑灌注水平与认知测评结果表现出高度的相关性,越来越多的临床试验把ASL脑灌注水平的改善作为治疗效果评估的重要指标之一。

利用ASL技术,Wang等的研究发现楔前叶、顶叶和颞叶灌注情况与MCI患者病情严重程度-临床痴呆评定量表（clinical dementia rating, CDR）评分相关[33],可以用于评价患者的认知功能变化。Duan等研究显示校正部分容积效应和心血管危险因素后[34],AD组与认知健康组相比,双侧扣带后回和楔前叶前部区域的CBF显著减低;AD组与MCI组相比,双侧额叶内侧上部CBF显著减低;改良迷你精神状态检查（modified mini-mental state examination,3MSE）评分与双侧扣带后部和中部及顶叶区、双侧额上内侧区、双侧颞顶叶区和右侧海马区CBF显著相关,由此可认为ASL可检测不同诊断级别的认知功能的变化,并作为认知状态的分期生物标志物。Chao等研究证实后扣带回和额叶脑灌注分别与MCI患者的再认和执行功能相关[15]。Bangen及其团队研究发现[32],MCI患者全脑及海马的脑灌注情况与情景记忆（回忆与再认）呈正相关,与Westerberg等研究结果相似[35]。另有一项招募131例老年MCI患者的随机对照研究显示,经过7个月有氧运动和认知训练,MCI患者的阿尔茨海默病评定量表认知部分（Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale, ADAS-Cog）评分与海马旁回的脑灌注情况得到了同步的改善[36],进一步证实了有氧运动和认知训练的有效性,并认为其机制与局部脑血流改善相关。ASL脑灌注水平与神经心理学评估结果的高度相关性,提示ASL可以用于评价MCI患者的认知功能变化,评估其治疗效果。

综上所述,ASL作为一种无创、便捷的脑灌注影像评估方法,在MCI早期诊断、治疗效果评估、发病机制探索、预测疾病进展等方面显现出巨大的潜力和实用价值。但由于目前ASL数据采集参数和数据处理方法缺乏一致性和标准化,以及视觉分析的主观偏倚性等局限性因素,导致不同的研究结果表现出明显的差异,这也是限制ASL临床应用的最主要原因。随着后处理技术的发展,大规模临床研究的开展,ASL有望成为MCI基础研究和临床诊断的重要影像学检查手段。