皮质基底节综合征—阿尔茨海默病1例报道

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皮质基底节综合征—阿尔茨海默病1例报道

日期：2023-11-22

摘要

目的：探索以皮质基底节综合征（Corticobasal Syndrome, CBS）-阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）的临床特点及影像学特征。方法：报道1例CBS-AD，并进行文献复习。结果：患者老年女性，主要临床表现为言语障碍，肢体失用、认知障碍等皮层症状伴有非对称性帕金森综合征，左旋多巴治疗效果不佳，头磁共振示左侧额颞顶萎缩，18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描示不对称性额颞顶皮层、基底节代谢减低，11C-匹兹堡化合物B正电子发射断层显像示皮层β淀粉样蛋白(amyloid β-protein, Aβ)沉积，诊断为CBS-AD。结论：神经分子影像有助于诊断及鉴别诊断。

Abstract

Objective: To explore the clinical and imaging features of Alzheimer's Disease(AD) - corticobasal syndrome(CBS) clinical manifestation. Methods: A CBS-AD patient was reported and the literature on CBS-AD was reviewed. Results: The patient, an elderly female, was characterized as speech disorder, limb apraxia, cognitive impairment and asymmetric Parkinson's syndrome with poor effect of levodopa. The MRI features showed atrophy of left frontotemporal parietal cortex, 18F-fluorodeoxyglucose-positron emission tomography (FDG-PET) showed asymmetric metabolism decrease in frontotemporal parietal cortex and basal ganglia, and 11C-Pittsburgh Compound B (PIB)-PET showed deposition of amyloid β-protein(Aβ) in cortex, which was diagnosed as CBS-AD. Conclusion: The clinical manifestation of AD - CBS is complex, and neuromolecular imaging is helpful for diagnosis and differential diagnosis.

关键词

皮质基底节综合征 / 阿尔茨海默病 / 皮质基底节变性 / 神经分子影像

Key words

Corticobasal syndrome / Alzheimer's Disease / Positron emission tomography

引用本文

吴昊 , 刘丰 , 刘帅 , 王晓丹 , 石志鸿 , 纪勇. 皮质基底节综合征—阿尔茨海默病1例报道. 阿尔茨海默病及相关病杂志. 2022, 5(4): 318-323 https://doi.org/10.3969/j.issn.2096-5516.2022.04.012

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皮质基底节综合征(Corticobasal Syndrome，CBS)是基于临床症状和体征诊断的一种少见的临床综合征，主要表现为非对称性的锥体外系症状如肌强直、肌张力障碍、震颤和皮质功能障碍如失用、异己肢现象、皮质感觉缺失、肌阵挛、失语等；而皮质基底节变性(Corticobasal Degeneration，CBD)是一种病理诊断，特征性标志为tau蛋白沉积于前额叶和运动前区胶质细胞中而形成的星形细胞斑[1]。CBD是CBS最常见的一种病理类型，AD、进行性核上性麻痹(Progressive Supranuclear Palsy，PSP)[2]。本文报道一例老年女性，以CBS -AD为临床表现的患者，分析临床特点和影像特征，并复习相关文献，旨在提高对的早期诊断。

1 临床资料

患者女性，就诊时年龄62岁，右利手，初中学历，退休工人，已婚，与爱人居住，主因“记忆力减退1年半，言语欠流利、行动迟缓1年”于2014年3月就诊我院认知障碍门诊。

患者于就诊1年半前出现记忆力减退，表现为刚说过的话经常忘记，做事情总丢三落四，远期记忆尚可，尚能独立完成日常生活。1年前出现言语欠流利，表现为语速变慢，声音稍低，自发语言减少，理解尚可，伴书写障碍，不能写自己的名字，计算力下降，购物时简单运算困难；伴行动迟缓，面部表情减少，走路稍前倾；情绪低落，容易悲伤难过，日常生活能力下降，无头晕头痛，无幻觉，无人格改变，无睡眠障碍，无肢体麻木无力，无肢体抽搐。患者自发病以来精神、饮食尚可，饮水无呛咳，尿便正常，体重无明显变化。既往高血压病、2型糖尿病史。个人史及家族史无特殊。查体：T:36.6℃，P 64次/分，R17次/分，BP135 /61 mmHg，内科查体：心、肺、腹查体未见明显异常。神经科查体：神清，反应迟钝，表情减少，言语欠流利，近记忆力下降，时间定向力减退，失算，失写，阅读能力正常。颅神经检查未见明显异常。四肢肌力Ⅴ级，右肢肌张力增高，左肢肌张力正常，腱反射（++），双侧病理征未引出。感觉、共济检查未见明显异常。无不自主运动。步态略僵硬，前倾，右上肢无协同运动。脑膜刺激征阴性。无尿便及泌汗障碍。神经心理量表评估见表1-2。化验：血常规、尿常规、生化、甲功全项、维生素B12、叶酸、HIV抗体、梅毒抗体、乙肝五项、丙肝、肿瘤全项均未见明显异常。脑脊液检查：压力4.5 mmhg，蛋白0.55 g/L↑，常规、免疫、涂片正常，病毒抗体、副肿瘤相关抗体、自免脑炎相关抗体均为阴性。基因检测：淀粉样前体蛋白基因、早老素1基因、早老素2基因阴性，载脂蛋白E基因型 ε3/ε3。颈动脉血管超声示颈动脉硬化，多发附壁斑块。经颅多普勒示血流频谱欠佳，脉动指数部分增高。2014年3月影像学检查：头磁共振（MRI）示轻度脑萎缩，左侧颞顶叶萎缩明显，海马萎缩不明显（图1）。18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）：左侧额颞顶皮层、楔前叶及右顶代谢减低（图2），11C-匹兹堡化合物B正电子发射断层显像（PIB-PET）：大脑皮层β淀粉样蛋白沉积阳性（图3）。予多奈哌齐、息宁药物治疗以及认知训练、饮食指导等非药物治疗。

表1 2014年3月与2016年7月神经心理量表评估-整体评估

Tab. 1 Evaluation of Neuropsychological Scale in March 2014 and July 2016-Overall Cognitive Assessment

MMSE		得分/满分		MOCA		得分/满分
		2014.03	2016.07			2014.03	2016.07
时间定向		3/5	0/5	视空间与执行	连线	0/1	0/1
地点定向		5/5	3/5	视空间与执行	立方体复制	0/1	0/1
即刻记忆		2/3	1/3		画钟	1/3	0/3
注意和计算		0/5	0/5	命名		2/3	2/3
延迟回忆		2/3	2/3	注意	数字顺背倒背	1/2	0/2
语言	命名	2/2	2/2		警觉	0/1	0/1
	复述	0/1	0/1		连续减7	0/3	0/3
	阅读	1/1	0/1	语言	复述	0/2	0/2
	完成命令	3/3	0/3		流畅性	0/1	0/1
	书写	0/1	0/1	抽象		0/2	0/2
结构		0/1	0/1	延迟回忆		0/5
				定向		4/6	1/6
总分		18/30	8/30	总分		8/30	3/30

Not: MMSE: Mini Mental State Examination Scale; MoCA: Montreal Cognitive Assessment Scale

表2 2014年3月与2016年7月神经心理量表评估-各认知领域评估

Tab. 2 Evaluation of neuropsychological scale in March 2014 and July 2016-evaluation of each cognitive domains.

C.认知领域	项目	得分/满分		整体评估	项目	得分/满分
		2014.03	2016.07			2014.03	2016.07
记忆	AVLT-即刻回忆	8/15	6/15	B.精神行为症状	神经精神量表	6/144	10/144
	AVLT-延迟回忆	2/15	1/15		（NPI）	（抑郁、情感淡漠）	（抑郁、易激惹
	AVLT-长时延迟再认	11/15	8/15				情感淡漠、食欲障碍）
语言	波士顿命名	18/30	13/30	A.日常生活能力	ADL	38/20-80	53/20-80
	语言流畅性	9/15	3/15		FAQ	16/30	10/30
执行功能	连线测验	——	——	痴呆程度评价	CDR	1.0/3	2.0/3
视空间	画钟测验	1/4	0/4	鉴别量表	HAMD	7/64	——
	复制五边形	0/1	0/1		HIS	0/18	——
	复制立方体	0/1	0/1		HAMA	6/56	——
注意力	数字广度测验	顺背4，倒背2	顺背2，倒背0	帕金森病量表	UPDRS	28/56	44/56

Not: AVLT: Auditory Vocabulary Learning Test; NPI: neuropsychiatric scale; ADL: Activity of Daily Living Scale; FAQ: Social Activity Function Scale; CDR: Clinical Dementia Rating Scale; HAMD: Hamilton Depression Scale; HIS: Ischemia Index Scale; HAMA: Hamilton Anxiety Scale; UPDR: Parkinson's Comprehensive Rating Scale

图1 2014年3月与2016年7月头MRI对比显示左侧额颞顶叶皮质萎缩明显

Fig. 1 The MRI imaging in March 2014 compared with July 2016 showed atrophy of left frontotemporal parietal cortex.

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图2 2014年3月与2016年7月FDG-PET对比显示双额、左颞顶联合区、左岛叶、右顶、双楔前叶、右扣带回，左尾状核代谢减低，代谢减低范围较前明显扩大

Fig.2 The FDG-PET comparison from March 2014 to July 2016 showed that the metabolism of the left caudate nucleus was decreased in the bilateral frontal area, the left temporal parietal lobe, left insula lobe, right parietal lobe, precuneus lobe and the right cingulate gyrus, and the range of metabolic decrease was significantly larger than before

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图3 2014年3月与2016年7月PIB-PET对比显示额颞顶枕皮层更广泛的PIB沉积

Fig.3 The PIB-PET comparison from March 2014 to July 2016 showed more extensive PIB deposition in frontotemporal parietal occipital cortex

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病情演变及随访：2014年6月：穿衣失用，包饺子时捏不严，每个饺子留一个小口儿。语言表达能力较前下降明显，找词困难，听理解尚可。2015年3月：右侧肢体僵硬明显，摔倒2次。总是用左手去拿东西，右手不去拿，知道做饭的程序，但无法完成。2015年10月：右侧肢体僵硬较前加重，并出现左肢僵硬。2016年7月：走路较前明显缓慢，坐位身体前倾、偶有向左右侧偏斜。查体：神清，表情呆板，言语不清，命名障碍，理解力下降，左右失认，失读，失写，记忆力下降，双上肢呈屈曲姿势，双上肢肌力III+级，双下肢肌力IV级，肌张力明显增高，右肢尤著，前倾步态。整个病程中情绪均有抑郁心境，易激惹。药物改为美金刚、艾斯能。息宁治疗症状改善不持续。随访期间神经心理评估见表1-2及图4。2016年7月复查头MRI示左侧额颞顶萎缩，海马萎缩相对不明显（图1）。2016年7月复查FDG-PET双额、左颞顶联合区、左岛叶、右顶、双楔前叶、右扣带回，左尾状核代谢减低，代谢减低范围较前明显扩大，PIB-PET：额颞顶枕皮层广泛PIB沉积（图2-3）。2016年12月，患者消瘦，精神状态差，MMSE 3分，MoCA 1分，ADL75分。2017年2月，患者不慎摔倒，左侧股骨颈骨折，卧床状态。2017年6月16日死亡。

图4 随访期间神经心理评估汇总

Fig.4 Summary of neuropsychological evaluation during follow-up

Not: MMSE: Mini Mental State Examination Scale; MoCA: Montreal Cognitive Assessment Scale; ADL: Activity of Daily Living Scale

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讨论

CBS是一种少见的临床综合征，研究表明多为60岁~80岁发病，典型的平均生存期为症状出现后7年，主要临床表现为运动症状与高级皮层症状的不同组合[1,2]。运动症状的特征是非对称起病的左旋多巴抵抗帕金森综合征、肌张力障碍、肌阵挛，最常见为肌强直及运动迟缓，占75%以上；皮质功能障碍的特征是失用、痴呆、异己肢、皮质感觉缺失、失语，其中观念运动性失用是最为常见的失用，此外CBS可伴有精神行为异常，表现为抑郁、淡漠、焦虑、易激惹、妄想、强迫等[3]。影像学方面，CBD及CBS的典型MRI表现为不对称额颞顶皮质萎缩，单光子发射计算机断层成像术（Single-photon Emission Computed Tomography，SPECT）和PET检查显示不对称性额颞叶、基底节葡萄糖代谢及灌注减低；多巴胺转运体（Dopamine Transporter，DAT）成像检查可发现CBD患者不对称性皮质、基底节区DAT活性下降；tau-PET成像可提示CBD患者皮质、基底节的tau蛋白沉积，但目前tau-PET成像在临床中的应用较少[2,4]。

CBD是基于病理学改变的诊断，而CBS是基于临床症状和体征作出的临床诊断。CBS最常见的病理是CBD，与AD、PSP，也有可能是Pick病、额颞叶变性（frontotemporal lobar degeneration -FTLD）-MAPT、FTLD-U/TDP-43、FTLD-PGRN、FTLD-C9ORF72、克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob Disease，CJD)、血管性病变等[3,5 ⇓⇓-8]在病理学有相似的成分。而病理确诊CBD者，临床症状可表现为PSP、额颞叶痴呆(frontotemporal dementia，FTD)、帕金森病 (Parkinson disease，PD)等相似的症状。本例患者是老年女性，慢性病程，主要临床表现为言语障碍，肢体失用、认知障碍等皮层症状，非对称帕金森综合征，左旋多巴效果不佳，头MRI示左侧额颞顶萎缩，符合2019年CBD中国专家共识中的可能CBS诊断[2]。且FDG-PET不对称性额颞顶皮层、基底节代谢减低，PIB-PET示皮层β淀粉样蛋白沉积，符合2018年AD的ATN诊断标准[9]。因此该病例临床表现为CBS，而分子影像证实的临床病理是AD，符合CBS-AD诊断。同时需要思考，该病例较典型AD和CBD病例的发病年龄早，疾病进展较快，是否存在共同的神经病理的可能，若能完成tau相关检查，比如tau-PET、血液/脑脊液tau水平的检测，或者进一步进行尸检，对评估CBS潜在病理学更为准确。

CBS中突出的认知特征包括语言功能障碍、视觉空间和社会认知异常。在某些CBS病例中可能会出现执行功能下降和记忆障碍，但这些是非特异性的，无法将CBS与其他神经退行性疾病区别，如PSP或AD。AD是一种神经变性疾病，与Aβ斑块的异常沉积和过度磷酸化tau蛋白的神经原纤维缠结有关，是一种混合的3-R和4-R tau蛋白病。研究表明AD可以表现出多种表型，因此除了经典的遗忘变异外，还可以表现出语言、视觉处理、执行功能和精神行为异常的症状[10]。越来越多研究表明，具有共同的神经病理是神经变性病的一个普遍特征[11-12]。然而，伴有AD病理的CBS与不伴有AD的CBS临床表现及影像特征是否不同，是需要进一步探索。

Hu等研究表明CBS-AD的发病年龄属于“早发性AD”的时间范围[13]，比CBS-CBD年轻。Sakae等对尸检证实的43例CBS-AD患者、42例AD合并典型遗忘综合征(typical amnestic syndrome，AS)患者、15例CBD-CBS患者进行比较[14]。结果提示与AD-AS相比，CBS-AD伴有突出的运动障碍，包括肢体失用症（90%）、肌阵挛（81%）和步态障碍（70%），且26%患者出现异已肢现象，14%患者出现皮质感觉丧失。语言障碍在CBS-AD中也更常见，然而记忆障碍并不多见。与AD-AS相比，CBS-AD在黑质中出现更多的神经元丢失，可能导致帕金森综合征。Schneider等表明[15]，经病理证实的CBS-CBD的APOE e4等位基因频率尽管没有AD患者高，却比正常对照组高。MAPT H1单倍型可能是CBS-CBD的遗传风险因素[16]。研究表明CBS-AD的临床特征包括肌阵挛、视觉空间缺陷、记忆障碍、穿衣失用症、感觉忽略, 然而这些临床症状无法将CBS-AD与CBS-CBD明确区分开来[5,17]。

随着科技的发展，分子影像学和生物标志物在CBS-AD的鉴别诊断中起到了更加重要作用[4]。Hu等对尸检病理证实的5例CBS-AD和11例CBS-AD进行对比[13]，发现99mTc-HMPAO SPECT显像显示AD患者顶叶低灌注，CBD患者额颞部低灌注。Benvenutto等根据Aβ标志物分布情况[18]，将14例CBS-Aβ阳性与16例CBS-Aβ阴性的CBS患者进行比较。两组表现出相似的运动异常（帕金森综合征、肌张力障碍）和整体认知功能。FDG-PET显示CBS-Aβ阳性更多表现后部皮质异常，CBS-Aβ阴性更多表现出前部皮质和脑干功能障碍，而DAT成像显示两组中多巴胺能变性水平相似。Parmera等[19]比较无AD生物标志物的帕金森综合征（CBS/PSP-non-AD，N=17）和有AD生物标记的帕金森综合征（CBS/PSP-AD，N=7），应用脑脊液检查或[18F]-AV1451 PET成像用于评估AD生物标志物的存在。结果提示CBS/PSP-非AD组年龄明显大于CBS/PSP-AD组（70.18±6.65岁vs. 64.29±7.32岁）。在性别、受教育程度、疾病持续时间和疾病严重程度方面，两组之间没有统计学差异。与CBS/PSP-AD组相比，CBS/PSP-非AD组在多个额叶和颞叶区域以及下顶叶具有显著较低的PET Tau标准容积摄取比值（P < 0.03），下顶叶、楔前叶和海马体积较大（P< 0.02)，但中脑体积较小（P =0.02）。这些结果表明，分子影像和脑脊液生物标志物有望成为区分CBS-CBD和CBS-AD的潜在生物标志物。

改进的分子影像技术以及生物标志物的应用，有助于识别潜在的AD病理学。尽管AD的早期识别可尽早干预，但是尚无证据表明胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂或淀粉样蛋白单克隆抗体等药物对CBS-AD治疗有效。因此，将来需要结合神经分子影像及生物标志物，进一步设计减缓该疾病病理进展的靶向治疗。

参考文献

原文顺序 | 文献年度倒序 | 文中引用次数倒序

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