2022年第四期
阿尔茨海默病外周血生物标志物的临床应用前景
日期：2023-11-22
阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）是最常见的神经变性疾病，发病机制尚未完全阐明。AD伴发早期识别及恰当的干预仍有较大难度，急需易于获取且经济、有效的生物标志物来提高临床诊疗水平。近年来，AD外周血生物标志物发展蓬勃，可能在未来彻底改变AD的诊疗现状。本文就AD外周血生物标志物新进展及如何应用于临床实践进行讨论。
Abstract
Alzheimer's Disease (AD) is a common neurodegenerative disease, but the exact pathogenesis is still under investigation. Therefore, it is difficult to early identify and make the appropriate intervention. Easily available, economical, and effective biomarkers are urgently needed to improve clinical diagnosis and treatment. In recent years, the development of blood-based biomarkers in AD has developed vigorously, and it may be able to completely change the status of the diagnosis and treatment of AD in the near future. Here we presents an overview of the latest advances in the blood-based biomarkers of AD and its potential clinical implementation.
关键词
Key words
Alzheimer's Disease / Blood-based biomarkers / Clinical implementation
引用本文
钱欣怡 , 岳玲 , 肖世富. 阿尔茨海默病外周血生物标志物的临床应用前景. 阿尔茨海默病及相关病杂志. 2022, 5(4): 259-264 https://doi.org/10.3969/j.issn.2096-5516.2022.04.001
Xinyi QIAN , Ling YUE , Shifu XIAO. Clinical application prospect of biomarkers in peripheral blood of alzheimer's disease. Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders. 2022, 5(4): 259-264 https://doi.org/10.3969/j.issn.2096-5516.2022.04.001
随着大多数国家人均预期寿命的增加，神经变性疾病的发病率将逐年上升。目前全球约有5000万人患有痴呆，阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）是导致痴呆的第一大元凶，占总体痴呆病例的60%~80%。除非在AD的预防、减缓或治疗方面取得重大突破，否则到2060年AD患病人数将增至1.38亿[1]，将带来极大的社会经济负担和照料压力。我国有超过1000万的AD患者，但就诊率只有25%，其中接受规范化治疗的患者更少[2]。
AD起病隐匿，从典型病理特征β淀粉样蛋白（Aβ）聚积和tau蛋白错误折叠形成神经纤维缠结（neurofibrillar tangles, NFT）的出现，到表现出明显的、以记忆下降和行为异常为主的临床症状，整个病程长达20~30年。其发病机制尚未探明，除了上述两种典型病理特征之外，还同时伴有神经元及突触变性、神经炎症、胶质细胞激活等神经变性疾病共有的病理改变，甚至有相当一部分的AD患者合并有其他神经变性疾病的病理特征，如路易体、α-突触核蛋白、反应性DNA-结合蛋白43（TDP-43）及脑血管病变等[3⇓-5]，极大增加了AD诊治的复杂性。即便是在专门的痴呆诊疗中心，也有大约20%~30%的临床诊断为AD的患者被误诊[6]，从而导致治疗困难或不合理，甚至错过正确治疗的最佳时机。近年来，轻度认知损害（mild cognitive impairment, MCI）越来越受到重视，MCI是介于正常认知和痴呆之间的病因异质性的认知障碍早期状态。研究表明，有32%的MCI患者在5年的随访中发展为AD所致痴呆[7]，没有生物标志物的帮助，很难确定明确的病因。
生物标志物作为一种客观的测量指标，能够在临床实践中提示AD的存在与否、发生或进展风险，从而使临床医师能够及早诊断，优化治疗策略，提供适当的支持和护理，并能为患者提供参与临床治疗试验的机会。
1 AD生物标志物发展史
一个世纪之前，神经精神病学家Alois Alzheimer在1907年报告了第一例AD患者，发现了AD脑内神经元细胞质中存在异常的纤维状内含物和淀粉样病灶，后来称为NFT和淀粉样斑块即老年斑（SP）[8]。随着检测技术的发展，AD的神经病理学和临床概念在上世纪八十年代取得了很大的进展，先后分离出Aβ，锁定淀粉样前体蛋白（Amyloid precursor protein, APP）基因，检测到第一个APP错义突变并逐步形成淀粉样蛋白级联学说[8]。AD生物标志物的出现使人们对该病的看法发生了很大的改变。1986年，Wolozin等通过单克隆抗体检测到一种由异常磷酸化的tau蛋白组成的神经元蛋白表位[9]，迈出了确定AD体内生物标志物的第一步。1989年，AD生物标志物的概念正式提出[10]，随后越来越多的研究致力于探索该领域。早期的生物标志物主要针对区分AD和其他痴呆，但它们只有在认知功能严重损伤时才能被检测出，对于临床诊治的价值有限，因此只被建议用于排除其他导致痴呆的原因。随着研究方向的改变和深入，发现检测脑脊液和外周血中的Aβ、tau蛋白等标志物含量或水平在AD临床症状出现之前就已经发生改变[11]。与此同时，正电子发射断层扫描（PET）的放射性显影剂的发展，使得AD患者脑内的蛋白质沉积得以可视化[12]，发现Aβ沉积和tau蛋白病理出现在AD痴呆发病前约20年，并能够在认知下降发生前预测疾病的转归[14-15]，成为AD神经病理学的可靠检测指标。
2007年，国际工作组织（International Working Group, IWG）首次在诊断标准中提出生物标志物的诊断价值[16]，随后美国国立衰老研究所和阿尔茨海默病协会（National Institute on Aging-Alzheimer’s Association, NIA-AA）在2011年发布的AD诊断指南再次强调生物标志物在AD诊断和进展风险评估中的价值[17⇓-19]。目前已有三种Aβ-PET配体被多个国家的监管机构批准用于AD的临床诊断，并制定了临床使用指南[20]。在我国，2020年发布的AD痴呆诊疗指南和2021年发布的AD病源性MCI诊疗专家共识均纳入了脑脊液Aβ42/Aβ40比值（Aβ42/40）和磷酸化tau蛋白（p-tau）作为I级推荐[21-22]，用于诊断及疾病进展的评估。然而，由于PET检查费用昂贵，脑脊液采集是有创性的，很难将这两项检测在社区和早期AD风险人群中开展。而AD外周血生物标志物，其样本采集方便，易于大样本的研究和验证，随着检测技术手段的发展，很可能广泛应用于初级医疗保健机构，从认知正常或MCI患者中筛查出具有AD高风险的患者，并转诊至专业诊疗中心进行早期诊断与干预治疗。
2 重要AD外周血生物标志物
2.1 Aβ42/40
Aβ多肽是AD的主要病理标志之一，由跨膜APP先后被β-APP切割酶（BACE1）和γ-分泌酶切割后产生，其中Aβ40是最常见的异构体，而较长的亚型Aβ42易于聚集形成低聚物和不溶性纤维。与脑脊液Aβ生物标志物相似，在外周血中，Aβ42/40比值降低也比单独使用Aβ40或Aβ42作为生物标志物更有优势[23]。然而，直到2016年的一项研究问世之前，大多数试验都没有得到满意的结果。该研究使用超灵敏的单分子阵列Simoa平台量化Aβ42/40，发现在预测Aβ-PET异常结果方面具有中等准确性[24]。此后，随着高灵敏度检测技术的发展，越来越多的研究得到了一致且具有应用前景的结果，血浆Aβ42/40降低或存在错误折叠的Aβ42与认知正常人群、MCI患者的认知功能下降及进展为AD的风险有关[25-26]。使用不同的方法检测外周血Aβ42/40对预测AD脑脊液和PET异常结果的准确率有些许差异，基于质谱的检测方法的准确率在82%~97%，而使用包括单分子阵列Simoa在内的免疫学方法检测准确率为62%~79%，在校正了编码载脂蛋白E（APOE）的等位基因4（APOEε4）之后准确率有所提升[27]。值得注意的是，存在脑内Aβ病理改变的患者，他们的脑脊液Aβ42/40下降约50%，而血浆Aβ42/40下降程度小于20%[28]，这可能是因为血浆Aβ42/40同时受到外周来源生成、与外周血蛋白结合以及肝脏代谢的影响。因此，脑脊液Aβ42/40比血浆Aβ42/40具有更高的诊断准确度，且不易受异常状态的影响[29]。目前，血浆Aβ42/40对区分AD和非AD痴呆的诊断价值还尚未完全证实，不同血液标志物的组合在检测Aβ病理方面可能能够达到与脑脊液Aβ42/40相同的准确度。
2.2 磷酸化tau蛋白
tau蛋白是一种微管结合的细胞骨架蛋白，其调节微管稳定性的能力取决于它的异构体和磷酸化程度[30]，高磷酸化tau蛋白导致成对螺旋丝和NFT的形成是 AD 的另一个主要病理标志。到目前为止，对血浆总tau蛋白（t-tau）进行测量的研究发现，即便是使用高灵敏度的检测技术，不同临床组别之间也存在重叠，诊断价值有限[27]，而针对血浆p-tau的研究得到了令人振奋的结果。tau蛋白具有40多种不同的磷酸化位点，目前研究较多的是血浆p-tau181和p-tau217，相较于认知正常人群和非AD痴呆患者，它们在AD患者中明显升高[31-32]。
自从Mielke等发现血浆p-tau181水平与Aβ-PET和tau-PET的异常结果相关[33]，血浆p-tau181作为AD早期识别的发展势头越来越迅猛。p-tau181不仅能够反映AD特殊的病理变化，区分AD痴呆和包括其他tau蛋白病在内的非AD痴呆，还能够区分存在Aβ病理患者的不同临床阶段，并与AD病理相关脑区的tau-PET异常结果相关[34-35]。此外，p-tau181能够预测MCI向AD的转化，较高的基线血浆p-tau181预示着随后的认知功能下降以及发展为AD痴呆有关[36]。
使用质谱法进行检测的研究发现，在AD患者和对照组间，脑脊液p-tau217的差异比p-tau181更大[37]，在外周血检测中也发现了类似的结论。血浆p-tau217在区分AD痴呆和非AD痴呆时的准确率高达96%，与脑脊液及tau-PET生物标志物的准确率相当[38]，优于p-tau181，且与tau-PET阳性的相关性也更强[40-41]。Palmqvist等对不同神经变性疾病患者脑内tau蛋白缠结病理进行评级后发现[38]，血浆p-tau217水平与AD患者大脑皮质的tau病理密度密切相关，但与其他tau蛋白病无关，提示p-tau217对于AD患者tau病理的评估具有特异性。同时，该研究还显示，在家族性常染色体显性遗传性AD中，在临床认知症状出现以及广泛的皮质区tau蛋白缠结病理出现前约20年，血浆p-tau水平就已经开始升高[38]。在散发性AD中也存在相同的现象。Janelidze等发现血浆p-tau217水平升高出现在tau-PET阳性之前[40]，进一步提示了p-tau217在AD早期诊断中的潜力。此外，纵向研究表明，血浆p-tau尤其是p-tau217水平，在AD连续性的疾病发生发展期间随着时间的推移逐步升高[42]，表明血浆p-tau水平对监测疾病进展有帮助，在药物临床试验中可用于监测候选药物在减缓疾病进展的作用。
2.3 神经丝轻链蛋白
神经丝轻链蛋白（neurofilament light chain, NfL）是一种轴突支架蛋白，对于轴突的生长和稳定以及突触功能是必不可少的[43]。它在脑脊液和血液中都能被稳定测量，可反映轴突变性和损伤，且在脑脊液和血液中的浓度相关性良好[44]，是具有发展前景的生物标志物。然而，由于NfL水平在大多数神经变性疾病中均升高，尤其是在多发性硬化、额颞叶痴呆和非典型帕金森病患者中[45]，因此它并不能用作AD早期诊断，只能用于初步筛查，若呈阳性则需进一步检测特异性更强的标志物以了解神经变性的病因。NfL水平与脑萎缩率呈正相关，NfL水平越高，疾病进展越快，脑萎缩率也越高[45-46]。针对多发性硬化的研究发现，有效的治疗能够使NfL水平降低并逐渐趋于正常[47]。由此可见，NfL可作为神经变性病变严重程度的衡量标准，在AD的临床实践或试验中，用于监测治疗效果。
2.4 胶质纤维酸性蛋白
胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein, GFAP）是反应性星形细胞的主要细胞骨架成分，能在脑脊液和血液中检测。反应性星形细胞增多被认为是AD病理变化的潜在驱动因素，多项研究均发现外周血GFAP水平在AD患者中升高[48⇓-50]。当考虑从MCI直至AD痴呆整个完整的AD谱系疾病时，血浆GFAP水平区分Aβ-PET阳性的准确率为81%[51]，并且能够预测认知正常人群及MCI患者未来认知功能下降以及向AD痴呆的转归[52-53]。由于反应性星形细胞增多不是AD的特异性病理变化，外周血GFAP同时也在额颞叶痴呆、路易体痴呆等其他类型痴呆患者中升高[50]，还需要进一步的研究确定外周血GFAP在AD中的应用潜力。
3 AD外周血生物标志物应用于临床实践
AD外周血生物标志物研究最终目的是同PET和CSF生物标志物一样应用于临床实践，这需要系统地解决多个方面的问题，故而Frisoni 等提出了AD生物标志物开发的五个阶段路径[54]：在第一阶段为探索性研究找到潜在的生物标志物；第二阶段需对生物标志物进行临床检测的开发和验证，评估其识别出AD患者的能力；在第三阶段，应在回顾性和纵向队列中评估生物标志物是否能够早期识别或诊断AD，并确定生物标志物筛查阳性的标准；为第四阶段进行真实世界前瞻性研究以确定该核心生物标志物在临床应用中的准确性做准备；最后，第五阶段则侧重于临床实施，评估与生物标志物检测相关的死亡率、发病率和致残率。在有潜力的外周血生物标志物中，Aβ42/40、p-tau和NfL的第一和第二阶段已经基本完成，GFAP的第一和第二阶段以及所有生物标志物的第三阶段研究工作正在进行，只有Aβ和p-tau开展了少量第四阶段的工作，第五阶段的研究仍有待前序步骤的完善[27]。
目前的外周血生物标志物研究大多是在经过筛选的、特征明显的人群中进行的，然而有多种因素可能影响生物标志物的临床解释。老年人常见的合并症如慢性肾病、脑卒中和心梗均与血浆p-tau181和p-tau217水平升高显著相关，其中慢性肾病患者血浆p-tau181和p-tau217升高的程度与Aβ-PET阳性的AD患者几乎相当[55]，并且慢性肾病几乎与所有的血浆生物标志物水平升高有关[56]。除了病理性因素以外，生理性因素也会影响外周血生物标志物水平。大多数研究结果表明，血液中的p-tau181、p-tau217、NfL和GFAP水平均随年龄的增长而增加[42,57]，而Aβ42/40水平则相反[24]，这可能是由于老年人的神经病理发生率增加及生物标志物的周转率变化造成的[27]。体重指数（body mass index, BMI）越高，血浆NfL和GFAP水平就越低，当经过减重手术降低BMI之后，两者水平也随之升高[60]。而性别对外周血生物标志物水平产生何种影响尚未得到统一的结论[58-59]。此外，种族和民族的差异也可能影响生物标志物水平[61]。因此，为了将外周血生物标志物研究推进至第四阶段，需结合这些信息，以期能够在异质性人群中正确解释生物标志物水平并确定检测结果的参考值范围。
4 展望
外周血生物标志物对AD早期精准诊断、新疗法的发展及个体化疗效监测意义重大。随着高通量蛋白质组学等多种检测技术的出现，该领域研究取得了显著进展。但是，在复杂而尚未完全阐明的AD病理机制中，反映神经炎症、突触功能障碍、胶质细胞活化及血脑屏障功能障碍的外周血生物标志物研究相对较少。目前，外周血生物标志物伴发临床应用，主要在药物研究中使用p-tau、Aβ42/40和NfL及它们的不同组合来筛查处于AD症状前期和前驱期的诊断入组和评估疗效等[62]，真正实现广泛的临床应用还需完善以下几个关键步骤。首先，高精度的体外诊检断测必须由高水平研究机构研发，并获得相关政府监管机构批准。第二，需建立血液样本采集、处理和储存的标准化操作程序。研究发现室温下直接采集或离心后，延迟处理血液会使Aβ水平减少，而对p-tau、NfL和GFAP的影响不明显。重复冷冻和解冻可能会使p-tau、NfL和GFAP水平发生改变，影响生物标志物检测稳定性[63]。第三，需研发检测多种外周血生物标志物的诊断新算法，且该算法必须优于目前常规医疗的临床诊断评估的准确率，最好能接近或相当于脑脊液或PET诊断的准确率。今后，应该继续大力推进AD外周血生物标志物的规范化、标准化、前瞻性、大样本的诊断与鉴别诊断临床研究，尽快应用于临床实践。
| [1] | 2022 Alzheimer's disease facts and figures[J]. Alzheimer's Dement, 2022, 18(4): 700-789. |
| [2] | Longfei J, Meina Q, Yue F, et al. Dementia in China: epidemiology, clinical management, and research advances[J]. Lancet Neurol, 2020, 19(1): 81-92. 本文引用 [1] 摘要 |
| [3] | Tammaryn L, Jonathan SM, Philip W, et al. Molecular biomarkers of Alzheimer's disease: progress and prospects[J]. Dis Model Mech, 2018, 11(5):dmm031781. |
| [4] | Bryan JD, Robert WS, Patricia BA, et al. TDP-43 stage, mixed pathologies, and clinical Alzheimer's-type dementia[J]. Brain, 2016, 139(11): 2983-2993. 本文引用 [1] 摘要 |
| [5] | Zalán R, Heli M, Niko H, et al. Cardiovascular brain impulses in Alzheimer's disease[J]. Brain, 2021, 144(7): 2214-2226. 本文引用 [1] 摘要 |
| [6] | Thomas BG, Sarah ME, Leslie PE, et al. Accuracy of the clinical diagnosis of Alzheimer disease at National Institute on Aging Alzheimer Disease Centers, 2005-2010[J]. J Neuropathol Exp Neurol, 2012, 71(4): 266-273. |
| [7] | Alex W, Sarah T, Catherine D, et al. Rate of conversion from prodromal Alzheimer's disease to Alzheimer's dementia: a systematic review of the literature[J]. Dement Geriatr Cogn Dis Extra, 2013, 3: 320-332. 本文引用 [1] 摘要 |
| [8] | Ferrari C, Sorbi S. The complexity of Alzheimer's disease: an evolving puzzle[J]. Physiol Rev, 2021, 101(3):1047-1081. 本文引用 [2] 摘要 |
| [9] | Wolozin BL, Pruchnicki A, Dickson DW, et al. A neuronal antigen in the brains of Alzheimer patients[J]. Science, 1986, 232(4750):648-650. 本文引用 [1] 摘要 |
| [10] | 赵慧, 沈逸. 阿尔茨海默病生物标志物研究进展[J]. 生命科学, 2021, 33(5):611-620. |
| [11] | Jack CR Jr, Knopman DS, Jagust WJ, et al. Hypothetical model of dynamic biomarkers of the Alzheimer's pathological cascade[J]. Lancet Neurol, 2010, 9(1):119-128. 本文引用 [1] 摘要 |
| [12] | Klunk WE, Engler H, Nordberg A, et al. Imaging brain amyloid in Alzheimer's disease with Pittsburgh Compound-B[J]. Ann Neurol, 2004, 55(3):306-319. 本文引用 [1] 摘要 |
| [13] | Villemagne VL, Burnham S, Bourgeat P, et al. Amyloid β deposition, neurodegeneration, and cognitive decline in sporadic Alzheimer's disease: a prospective cohort study[J]. Lancet Neurol, 2013, 12(4):357-367. 摘要 |
| [14] | Donohue MC, Sperling RA, Petersen R, et al. Association Between Elevated Brain Amyloid and Subsequent Cognitive Decline Among Cognitively Normal Persons[J]. JAMA, 2017, 317(22):2305-2316. 本文引用 [1] 摘要 |
| [15] | Sperling RA, Mormino EC, Schultz AP, et al. The impact of amyloid-beta and tau on prospective cognitive decline in older individuals[J]. Ann Neurol, 2019, 85(2):181-193. 本文引用 [1] 摘要 |
| [16] | Dubois B, Feldman HH, Jacova C, et al. Research criteria for the diagnosis of Alzheimer's disease: revising the NINCDS-ADRDA criteria[J]. Lancet Neurol, 2007, 6(8):734-746. 本文引用 [1] 摘要 |
| [17] | Sperling RA, Aisen PS, Beckett LA, et al. Toward defining the preclinical stages of Alzheimer's disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease[J]. Alzheimers Dement, 2011, 7(3):280-292. 本文引用 [1] 摘要 |
| [18] | Albert MS, DeKosky ST, Dickson D, et al. The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer's disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease[J]. Alzheimers Dement, 2011, 7(3):270-279. 本文引用 [1] 摘要 |
| [19] | McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimer's disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease[J]. Alzheimers Dement, 2011, 7(3):263-269. 本文引用 [1] 摘要 |
| [20] | Jeromin A, Bowser R. Biomarkers in Neurodegenerative Diseases[J]. Adv Neurobiol, 2017, 15:491-528. 本文引用 [1] 摘要 |
| [21] | 田金洲, 解恒革, 王鲁宁, 等. 中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020年版)[J]. 中华老年医学杂志, 2021, 40(3):269-283. |
| [22] | 中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组. 阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识2021[J]. 中华神经科杂志, 2022, 55(5):421-440. |
| [23] | Olsson B, Lautner R, Andreasson U, et al. CSF and blood biomarkers for the diagnosis of Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis[J]. Lancet Neurol, 2016, 15(7):673-684. 本文引用 [1] 摘要 |
| [24] | Janelidze S, Stomrud E, Palmqvist S, et al. Plasma β-amyloid in Alzheimer's disease and vascular disease[J]. Sci Rep, 2016, 6:26801. 本文引用 [2] 摘要 |
| [25] | Stockmann J, Verberk IMW, Timmesfeld N, et al. Amyloid-β misfolding as a plasma biomarker indicates risk for future clinical Alzheimer's disease in individuals with subjective cognitive decline[J]. Alzheimers Res Ther, 2020, 12(1):169. 本文引用 [1] 摘要 |
| [26] | Verberk IMW, Slot RE, Verfaillie SCJ, et al. Plasma Amyloid as Prescreener for the Earliest Alzheimer Pathological Changes[J]. Ann Neurol, 2018, 84(5):648-658. 本文引用 [1] 摘要 |
| [27] | Teunissen CE, Verberk IMW, Thijssen EH, et al. Blood-based biomarkers for Alzheimer's disease: towards clinical implementation[J]. Lancet Neurol, 2022, 21(1):66-77. |
| [28] | Ovod V, Ramsey KN, Mawuenyega KG, et al. Amyloid β concentrations and stable isotope labeling kinetics of human plasma specific to central nervous system amyloidosis[J]. Alzheimers Dement, 2017, 13(8):841-849. 本文引用 [1] 摘要 |
| [29] | Schindler SE, Bollinger JG, Ovod V, et al. High-precision plasma β-amyloid 42/40 predicts current and future brain amyloidosis[J]. Neurol, 2019, 93(17):e1647-e1659. |
| [30] | Lindwall G, Cole RD. The purification of tau protein and the occurence of two phosphorylation states of tau in brain[J]. J Biol Chem, 1984, 259: 12241-12245. 本文引用 [1] 摘要 |
| [31] | Barthélemy NR, Horie K, Sato C, et al. Blood plasma phosphorylated-tau isoforms track CNS change in Alzheimer's disease[J]. J Exp Med, 2020, 217(11):e20200861. |
| [32] | Ashton NJ, Pascoal TA, Karikari TK, et al. Plasma p-tau231: a new biomarker for incipient Alzheimer's disease pathology[J]. Acta Neuropathol, 2021, 141(5):709-724. 本文引用 [1] 摘要 |
| [33] | Mielke MM, Hagen CE, Xu J, et al. Plasma phospho-tau181 increases with Alzheimer's disease clinical severity and is associated with tau- and amyloid-positron emission tomography[J]. Alzheimers Dement, 2018, 14(8):989-997. 本文引用 [1] 摘要 |
| [34] | Thijssen EH, La Joie R, Wolf A, et al. Diagnostic value of plasma phosphorylated tau181 in Alzheimer's disease and frontotemporal lobar degeneration[J]. Nat Med, 2020, 26(3):387-397. 本文引用 [1] 摘要 |
| [35] | Karikari TK, Pascoal TA, Ashton NJ, et al. Blood phosphorylated tau 181 as a biomarker for Alzheimer's disease: a diagnostic performance and prediction modelling study using data from four prospective cohorts[J]. Lancet Neurol, 2020, 19(5):422-433. 本文引用 [1] 摘要 |
| [36] | Janelidze S, Mattsson N, Palmqvist S, et al. Plasma P-tau181 in Alzheimer's disease: relationship to other biomarkers, differential diagnosis, neuropathology and longitudinal progression to Alzheimer's dementia[J]. Nat Med, 2020, 26(3):379-386. 本文引用 [1] 摘要 |
| [37] | Barthélemy NR, Bateman RJ, Hirtz C, et al. Cerebrospinal fluid phospho-tau T217 outperforms T181 as a biomarker for the differential diagnosis of Alzheimer's disease and PET amyloid-positive patient identification[J]. Alzheimers Res Ther, 2020, 12(1):26. 本文引用 [1] 摘要 |
| [38] | Palmqvist S, Janelidze S, Quiroz YT, et al. Discriminative Accuracy of Plasma Phospho-tau217 for Alzheimer Disease vs Other Neurodegenerative Disorders[J]. JAMA, 2020, 324(8):772-781. 本文引用 [3] 摘要 |
| [39] | Janelidze S, Stomrud E, Smith R, et al. Cerebrospinal fluid p-tau217 performs better than p-tau181 as a biomarker of Alzheimer's disease[J]. Nat Commun, 2020, 11(1):1683. 摘要 |
| [40] | Janelidze S, Berron D, Smith R, et al. Associations of Plasma Phospho-Tau217 Levels With Tau Positron Emission Tomography in Early Alzheimer Disease[J]. JAMA Neurol, 2021, 78(2):149-156. 本文引用 [2] 摘要 |
| [41] | Ashton NJ, Pascoal TA, Karikari TK, et al. Plasma p-tau231: a new biomarker for incipient Alzheimer's disease pathology[J]. Acta Neuropathol, 2021, 141(5):709-724. 本文引用 [1] 摘要 |
| [42] | Mattsson-Carlgren N, Janelidze S, Palmqvist S, et al. Longitudinal plasma p-tau217 is increased in early stages of Alzheimer's disease[J]. Brain, 2020, 143(11):3234-3241. 本文引用 [2] 摘要 |
| [43] | Gafson AR, Barthélemy NR, Bomont P, et al. Neurofilaments: neurobiological foundations for biomarker applications[J]. Brain, 2020, 143(7):1975-1998. 本文引用 [1] 摘要 |
| [44] | Gaetani L, Blennow K, Calabresi P, et al. Neurofilament light chain as a biomarker in neurological disorders[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2019, 90(8):870-881. 本文引用 [1] 摘要 |
| [45] | Khalil M, Teunissen CE, Otto M, et al. Neurofilaments as biomarkers in neurological disorders[J]. Nat Rev Neurol, 2018, 14(10):577-589. 本文引用 [2] 摘要 |
| [46] | Preische O, Schultz SA, Apel A, et al. Serum neurofilament dynamics predicts neurodegeneration and clinical progression in presymptomatic Alzheimers disease[J]. Nat Med, 2019, 25(2):277-283. 本文引用 [1] 摘要 |
| [47] | Delcoigne B, Manouchehrinia A, Barro C, et al. Blood neurofilament light levels segregate treatment effects in multiple sclerosis[J]. Neurol, 2020, 94(11):e1201-e1212. |
| [48] | Chatterjee P, Pedrini S, Stoops E, et al. Plasma glial fibrillary acidic protein is elevated in cognitively normal older adults at risk of Alzheimer's disease[J]. Transl Psychiatry, 2021, 11(1):27. |
| [49] | Simrén J, Leuzy A, Karikari TK, et al. The diagnostic and prognostic capabilities of plasma biomarkers in Alzheimer's disease[J]. Alzheimers Dement, 2021, 17(7):1145-1156. |
| [50] | Oeckl P, Halbgebauer S, Anderl-Straub S, et al. Glial Fibrillary Acidic Protein in Serum is Increased in Alzheimer's Disease and Correlates with Cognitive Impairment[J]. J Alzheimers Dis, 2019, 67(2):481-488. 本文引用 [2] 摘要 |
| [51] | Verberk IMW, Thijssen E, Koelewijn J, et al. Combination of plasma amyloid beta(1-42/1-40)and glial fibrillary acidic protein strongly associates with cerebral amyloid pathology[J]. Alzheimers Res Ther, 2020, 12(1):118. 本文引用 [1] 摘要 |
| [52] | Verberk IMW, Laarhuis MB, van den Bosch KA, et al. Serum markers glial fibrillary acidic protein and neurofilament light for prognosis and monitoring in cognitively normal older people: a prospective memory clinic-based cohort study[J]. Lancet Healthy Longevity, 2021, 2:E87-E95. |
| [53] | Heller C, Foiani MS, Moore K, et al. Plasma glial fibrillary acidic protein is raised in progranulin-associated frontotemporal dementia[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2020, 91(3):263-270. 本文引用 [1] 摘要 |
| [54] | Frisoni GB, Boccardi M, Barkhof F, et al. Strategic roadmap for an early diagnosis of Alzheimer's disease based on biomarkers[J]. Lancet Neurol, 2017, 16(8):661-676. 本文引用 [1] 摘要 |
| [55] | Mielke MM, Dage JL, Frank RD, et al. Performance of plasma phosphorylated tau 181 and 217 in the community[J]. Nat Med, 2022, 28(7):1398-1405. 本文引用 [1] 摘要 |
| [56] | Syrjanen JA, Campbell MR, Algeciras-Schimnich A, et al. Associations of amyloid and neurodegeneration plasma biomarkers with comorbidities[J]. Alzheimers Dement, 2022, 18(6):1128-1140. |
| [57] | Mielke MM, Syrjanen JA, Blennow K, et al. Plasma and CSF neurofilament light: Relation to longitudinal neuroimaging and cognitive measures[J]. Neurol, 2019, 93(3):e252-e260. |
| [58] | Pase MP, Beiser AS, Himali JJ, et al. Assessment of Plasma Total Tau Level as a Predictive Biomarker for Dementia and Related Endophenotypes[J]. JAMA Neurol, 2019, 76(5):598-606. 本文引用 [1] 摘要 |
| [59] | Baldacci F, Lista S, Manca ML, et al. Age and sex impact plasma NFL and t-Tau trajectories in individuals with subjective memory complaints: a 3-year follow-up study[J]. Alzheimers Res Ther, 2020, 12(1):147. 本文引用 [1] 摘要 |
| [60] | Rebelos E, Rissanen E, Bucci M, et al. Circulating neurofilament is linked with morbid obesity, renal function, and brain density[J]. Sci Rep, 2022, 12(1):7841. 本文引用 [1] 摘要 |
| [61] | Morris JC, Schindler SE, McCue LM, et al. Assessment of Racial Disparities in Biomarkers for Alzheimer Disease[J]. JAMA Neurol, 2019, 76(3):264-273. 本文引用 [1] 摘要 |
| [62] | Janelidze S, Palmqvist S, Leuzy A, et al. Detecting amyloid positivity in early Alzheimer's disease using combinations of plasma Aβ42/Aβ40 and p-tau[J]. Alzheimers Dement, 2022, 18(2):283-293. |
| [63] | Verberk IMW, Misdorp EO, Koelewijn J, et al. Characterization of pre-analytical sample handling effects on a panel of Alzheimer's disease-related blood-based biomarkers: Results from the Standardization of Alzheimer's Blood Biomarkers (SABB) working group[J]. Alzheimers Dement, 2021, 10.1002/alz.12510. |