2022年第一期
无创脑刺激对阿尔茨海默病精神行为症状治疗的研究进展
日期：2023-11-22
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是老年人中最常见的痴呆类型,往往伴随着很多痴呆的精神与行为症状（behavioral and psychological symptoms of dementia, BPSD）。近年来,不同类型的无创性脑刺激（noninvasive brain stimulation, NIBS）技术被广泛用于AD患者的治疗,先前大量的研究表明,经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation, tDCS）和重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）都能显著改善AD患者的认知功能。然而,关于NIBS对AD患者BPSD治疗的研究相对较少,结果仍然存在争议。本文就tDCS和rTMS对AD患者BPSD治疗的研究进展做综述。
Abstract
Alzheimer's disease (AD) is the most common type of dementia in the elderly, which is often accompanied by many behavioral and psychological symptoms of dementia (BPSD). Recently, different types of noninvasive brain stimulation (NIBS) have been widely used in the treatment of AD patients. Many previous studies both have shown that transcranial direct current stimulation (tDCS) and repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) can significantly improve the cognitive function of AD patients. However, there are few studies about NIBS for the treatment of BPSD in AD patients, and the results are still inconsistent. In this paper, the progress of tDCS and rTMS in the treatment of BPSD in AD patients will be reviewed.
关键词
阿尔茨海默病 / 经颅直流电刺激 / 重复经颅磁刺激 / 痴呆的精神与行为症状
Key words
Alzheimer's disease / Transcranial direct current stimulation / Repetitive transcranial magnetic stimulation / Behavioral and psychological symptoms of dementia
引用本文
王祖星 , 闵文蛟 , 蒋富贵 , 肖军. 无创脑刺激对阿尔茨海默病精神行为症状治疗的研究进展. 阿尔茨海默病及相关病杂志. 2022, 5(1): 73-77 https://doi.org/10.3969/j.issn.2096-5516.2022.01.015
WANG Zu-xing , MIN Wen-jiao , JIANG Fu-gui , XIAO Jun. Progress of noninvasive brain stimulation in the treatment of Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia in Alzheimer's disease. Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders. 2022, 5(1): 73-77 https://doi.org/10.3969/j.issn.2096-5516.2022.01.015
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是老年人中最常见的痴呆类型,其临床特点是认知能力下降,神经精神行为紊乱,日常生活及活动能力下降。其中痴呆的精神与行为症状（behavioral and psychological symptoms of dementia, BPSD）是指痴呆患者中经常出现的一系列症状和体征,包括冷漠、情绪障碍、幻觉、妄想、躁动和睡眠障碍等[1]。BPSD可加重AD患者的认知和社会功能障碍,导致患者和护理者的生活质量下降,住院次数增加,疾病负担加重[2,3]。目前,BPSD的治疗通常为使用非典型抗精神病药物[4],然而,在过去的十年里,有证据表明,在接受抗精神病药物治疗的AD患者中,严重不良反应的发生率增加,包括心血管事件和呼吸道感染,甚至会导致精神病性症状的加重[5]。这使临床医师更多地使用其他非药物方法来管理BPSD。
近年来,不同类型的无创脑刺激（noninvasive brain stimulation, NIBS）技术被广泛用于AD患者的治疗[6,7]。其中经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation, tDCS）和重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）是NIBS的两种主要类型。先前大量的研究表明,rTMS和tDCS都能显著改善AD患者的认知功能[8,9]。然而,目前关于NIBS对AD患者BPSD治疗的研究相对较少[6,7,10],结果仍然存在争议。本文就tDCS和rTMS对AD患者BPSD治疗的研究进展做综述。
1 关于AD患者BPSD治疗的tDCS研究
Cotelli等[11]将36例AD病人分为3组：1组,tDCS加个体化计算机记忆训练组;2组,伪tDCS加个体化计算机记忆训练;3组,tDCS加运动训练。其中tDCS干预采用0.08mA/cm2的直流电,总计10 d,每天25 min。该研究采用神经精神量表(neuropsychiatric inventory, NPI)追踪了3组患者基线、治疗2周后、治疗3月后及治疗6月后的BPSD,但在各组间及各组治疗前后均未发现BPSD有显著的改善。虽然进行了较长时间的随访,但由于该研究观测的主要指标是认知功能,故而没有对各项BPSD症状进行细分,而是笼统地将所有BPSD症状归为一类进行统计分析,这可能导致了某一时间段某一维度BPSD症状的改善被无关的信息所掩盖。
在一项随机双盲伪刺激对照研究中,Suemoto等[7] 将40名AD患者分为两组,用0.06mA/cm2的直流电进行干预,持续2周,每周6 d。该研究选用了3个测评工具,即淡漠量表,NPI和康奈尔痴呆抑郁量表,来评估BPSD。遗憾的是,在对比了基线、治疗第1周、治疗第2周和治疗结束后1周的数据后作者没有发现tDCS对AD患者的淡漠症状有治疗作用,同时也未发现对其他神经精神症状的疗效。缺乏疗效可能归因于几个潜在因素,其一,往往出现BPSD的AD患者其剩余神经功能已然不足加之严重的神经退行性变导致缺乏显著的疗效。更重要的是,作者还提到了几个方法学问题,包括干预的时间过短（只进行了两周的tDCS治疗）。与Cotelli等[11]一样,该研究也选择背外侧前额叶皮质(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)这一区域进行刺激。在精神分裂症中,神经影像学和神经生理学的研究提示阴性症状和言语性幻听与双侧DLPFCs的大脑活动减弱有关,而对于言语性幻听,精神分裂症患者左颞顶叶区域的过度活动尤其明显[12,13]。在tDCS的治疗中正是使用兴奋性阳极刺激与抑制性阴极刺激的概念对不同脑区的活动进行激活和抑制。关于tDCS的副作用,Suemoto等[7]报告有不到10%的患者出现轻微症状如头痛、头皮灼烧、头皮发红、刺痛、嗜睡、注意力受损和头晕等表现,但目前大多数的研究未报告tDCS的不良反应[14,15]。
Khedr等[16]的随机双盲伪刺激对照研究采用0.08mA/cm2的tDCS作用于 DLPFC,总计10 d,每天25 min对44名轻到中度AD患者进行干预。此研究将AD患者分为tDCS干预组和伪tDCS干预组,结果发现在经过10 d的治疗后两组患者的康奈尔抑郁评分均较治疗前显著改善,而且tDCS干预组较伪tDCS干预组的改善更明显。提示tDCS有助于改善AD患者的抑郁症状。但是,该研究仅评估了AD患者的抑郁症状,选用的评估工具是康奈尔抑郁量表,而没有评估其他诸如幻觉、妄想、行为异常等其他维度的BPSD。这可能和该研究纳入的患者病情较轻有关,导致纳入的患者中可能还未出现幻觉、妄想等精神病性的症状。
2 关于AD患者BPSD治疗的rTMS研究
在Ahmed等[17]的一项随机双盲伪刺激对照研究中,将45名轻到重度的AD患者等分为3组,第1组接受连续5 d刺激强度为20Hz,90%MT,左右DLPFC各2000个脉冲,第二组受连续5 d刺激强度为1Hz,100%MT,左右DLPFC各2000个脉冲,第三组为伪刺激组。作者发现,接受高频rTMS治疗的轻中度AD患者亚组显示老年抑郁症量表（Geriatric Depression Scale, GDS）评分改善,而且在随后3个月的随访中,这种改善持续存在。在进一步的亚组分析中,发现第1组中重度AD患者的GDS评分在治疗前后无显著差异,而轻到中度的AD患者在抑郁症状和认知功能等诸多领域在治疗前后均表现出显著的改善。
Rabey等[18]纳入了15名AD患者,所有患者均进行了认知训练,将其分为治疗组（7人）,伪刺激组（8人）,对治疗组进行为期6周,每周5次,且在之后3个月的维持治疗期中仍进行每周2次,总计54次的rTMS干预,刺激强度为10Hz,90%MT,1300个脉冲,刺激脑区为双侧DLPFC、Broca和Wernicke区、左右顶叶联合皮质。该研究使用NPI在治疗前6周、治疗结束后6周和12周对BPSD进行评估,结果发现与伪刺激组相比,治疗组的NPI评分有所下降,但这些差异无统计学意义。
在另一项随机双盲对照试验中[10],两组AD患者各26人除了常规的1 mg利培酮治疗外,还对左测DLPFC进行了强度为20Hz,80%MT,1200个脉冲,持续4周,每周5次的rTMS干预。对照组将线圈旋转180°以降低皮层刺激强度。在这项试验中,两组患者在阿尔茨海默病评分量表（Behavioral Pathology in Alzheimer's Disease Rating Scale, Behavior-AD）评分中均表现出明显的行为病理学改善,但接受真正rTMS治疗组的效果明显高于对照组。BEHAVE-AD的几个维度,如活动障碍、昼夜节律紊乱、攻击性、情感障碍、焦虑和恐惧均显著改善,但幻觉症状似乎对rTMS不敏感。
两项开放性研究也评估了rTMS对AD患者BPSD的疗效。Bentwich等[19]和Nguyen等[20] 均使用了rTMS与认知训练相结合的方法,同时也都选择了左右侧DLPFC、Broca和Wernicke区、左右顶叶联合皮质进行刺激。但两研究在rTMS强度的选择上有所不同Bentwich等[19] 采用的是10Hz,90%MT,1200个脉冲,每周5次,持续6周,在接下来的3个月还进行了每周2次的干预。而第二项研究[20]采用的是10Hz,100%MT,每个区域400个脉冲, DLPFC 100个脉冲,每周5次,持续5周。在第一项研究中[19],NPI和汉密尔顿抑郁评定量表（Hamilton Rating Scale for Depression, HSRD）的改善在统计学上并不显著,可能是因为该研究纳入的8名AD患者均为轻到中度,在接受干预前这两个量表的分数都很低。然而纳入了10名被试的Nguyen等[20]证明了淡漠量表得分的显著改善。治疗结束后6个月内疗效仍保持不变。这项研究的结果可能对今后淡漠这一症状的治疗至关重要,因为淡漠症状对可用的精神药物治疗反应不佳。
Zhang等[21]也采用了rTMS与认知训练相结合的方法,两组患者均接受认知训练,共有28名轻到中度的AD患者完成了所用评估和治疗,对15例接受rTMS治疗的患者用10 Hz,90%MT,1000个脉冲刺激左侧DLPFC,然后刺激左侧外侧颞叶,持续4周,每周5天。每个患者在基线、治疗后和治疗后4周进行神经心理学评估。与伪刺激组相比rTMS组在治疗后和治疗后四周NPI总分显著降低,NPI的激动/攻击性子量表和淡漠子量表的显著变化仅在治疗后4周出现。
Lee等[22]将轻、中度的AD患者分为两组,第一组为rTMS加认知训练（18人）,第二组为伪rTMS加认知训练（8人）,用10Hz,90-110%MT,1200个脉冲,每周5 d,持续6周刺激双侧DLPFC、Broca、Wernicke和双侧顶叶联合皮质。该研究发现治疗组的GDS评分没有明显改善;但是,在研究结束时,在伪治疗组中观察到显著改善。还不能确定安慰剂效应是改善伪治疗组参与者抑郁症状唯一因素,这可能是由于护理人员在本研究中对患者的密切关注积极影响了他们的心理稳定性。
3 讨论
首先,两个使用tDCS的研究表明其对BPSD无效[11,17],然而使用rTMS的研究中有4项表明其对BPSD有效[16,17,20,21],而且近来的meta分析也支持了这一观点[23],因而似乎rTMS更适合用于改善BPSD。另一个方面,采用不同的刺激强度对研究结果也有很大的影响,在rTMS的研究中使用20Hz的两项研究中均发现了BPSD显著的改善[10,17],在使用10Hz的各项研究中则结果不一,两项有显著改善[20,21],其中Wu等[10]的研究提示经过20Hz的rTMS干预后在BPSD的很多症状维度上都有显著的改善,3项没有显著的改善[18,19,22],而且Ahmed等[17]的研究提示高频刺激较低频刺激对BPSD的效果更好。因而对今后的研究我们更推荐采用高频刺激对AD患者进行干预。第三个方面,如表1所示,干预的时长各研究间也大相径庭,而且不同的干预时长都有阳性或阴性的结果,这是非常值得进一步探讨的,今后的研究可专门设置不同干预时长间的随机双盲对照试验。第四个方面,纳入的AD患者的严重程度也对研究结果产生了重大的影响,Wu等[10]的研究纳入患者的简易智力状态检查量表（Mini-Mental Status Exam, MMSE）平均得分为15.3分,均为中到重度的患者,其结果显示出在多项BPSD症状维度中有显著改善,而在那些未发现显著改善的研究中[18,19,22],纳入的患者MMSE评分多在20分以上,其本身可能就未表现出明显的BPSD,所以在今后AD患者BPSD治疗的研究中,我们建议纳入的被试最好为MMSE评分在20分以下的中到重度AD患者。第五个方面,对于BPSD评估工具的选择,我们建议最好选取可以展现BPSD多个症状维度的评估工具如NPI或Behavior-AD,而不是仅展现单个症状维度的工具。最后,也是非常关键的一点,关于刺激脑区的选择,如表1所示,所有研究均选取了左侧DLPFC作为刺激靶点,该脑区在众多疾病模型中均发挥着重要作用且在各种涉及tDCS和rTMS疾病的研究中均表现出了其作为治疗靶点的有力证据[24,25],另外Broca、Wernicke、顶叶联合皮质和左外侧颞叶也被作为刺激的靶点,鉴于目前缺少足够的证据证明除左侧DLPFC外的脑区在tDCS和rTMS治疗BPSD中的疗效,我们建议首选左侧DLPFC作为干预的靶点。
表1 10篇文章总结Tab.1 Summary of 10 related studies |
| 研究 | 研究类型 | 被试数量 （干预/伪） | 平均年龄 （干预/伪） | 性别 （男/女） | 随访期限 | BPSD测量 | 刺激的设置 | 刺激区域 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Cotelli等人[11] | RCT | 24（12/12） | 76.6/74.7 | 5/19 | 6月 | NPI | tDCS,0.08 mA/cm2,25分钟/天,共10天 | 左侧DLPFC |
| Suemoto等人[7] | RCT | 40（20/20） | 79.4/81.6 | 12/28 | 3周 | NPI | tDCS,0.06 mA/cm2,20分钟/天,6天/周,共2周 | 左侧DLPFC |
| Khedr等人[16] | RCT | 44（23/21） | 64.2/65.2 | 26/18 | - | 康纳尔抑郁量表 | tDCS,0.08 mA/cm2,25分钟/天,共10天 | 左侧DLPFC |
| Ahmed等人[16] | RCT | 45（15/15/15）/高频/低频/伪 | 65.9/68.6/68.3 | 16/29 | 3月 | GDS | rTMS, (1) 20 Hz, 90% RMT, 2000个脉冲,5天;rTMS, (1) 20 Hz, 90% RMT, 2000个脉冲,5天 | 双侧DLPFC |
| Rabey等人[16] | RCT | 15（7/8） | 72.6/75.4 | 10/5 | 9月 | NPI | rTMS,10 Hz, 90% RMT, 1300个脉冲,5天/每周,共6周,随后的三月中2天/周 | 双侧DLPFC、Broca和Wernicke区、双侧顶叶联合皮质 |
| Wu等人[16] | RCT | 52（26/26） | 71.4/71.9 | 21/31 | 4周 | BEHAVE-AD | rTMS, 20 Hz, 80% RMT, 1200个脉冲,5天/周,共四周 | 左侧DLPFC |
| Bentwich等人[16] | 开放性研究 | 8 | 69-80 | 6/2 | 4.5月 | NPI、HSRD | rTMS, 10Hz,90%MT,1200个脉冲,5天/周,共6周,随后的三月中2天/周 | 双侧DLPFC、Broca和Wernicke区、双侧顶叶联合皮质 |
| Nguyen等人[16] | 开放性研究 | 10 | 73．0 | 5/5 | 6月 | 淡漠量表 | rTMS, 10Hz,100%MT,每个区域400个脉冲, DLPFC 100个脉冲,5天/周,共5周 | 双侧DLPFC、Broca和Wernicke区、双侧顶叶联合皮质 |
| Zhang等人[16] | RCT | 28（15/13） | 69.0/18.5 | 6/22 | 4周 | NPI | rTMS, 10Hz,90%MT,1000个脉冲,5天/周,共4周 | 左侧DLPFC和左侧外侧颞叶 |
| Lee等人[16] | RCT | 26（18/8） | 72.1/70.3 | 11/15 | 6周 | GDS | rTMS, 10Hz,90-110%MT,1200个脉冲,5天/周,共6周 | 双侧DLPFC、Broca、Wernicke和双侧顶叶联合皮质 |
| Notre：RCT： (Randomized Controlled Trial)：随机对照试验;NPI (Neuropsychiatric Inventory); GDS：Geriatric Depression Scale; Behavior-AD：Behavioral Pathology in Alzheimer's Disease Rating Scale)：阿尔茨海默病评分量表;HSRD (Hamilton Rating Scale for Depression |
4 结论
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