2023年第三期
行为变异型额颞叶痴呆的临床研究进展
日期：2023-11-23
行为变异型额颞叶痴呆是以行为及人格改变为主要临床特征的神经变性疾病，是一种具有高度遗传性的临床异质性综合征，是额颞叶痴呆中最常见的一种类型，由于缺乏认识以及与精神疾病的重叠，往往存在误诊及漏诊，本文主要从遗传学、临床表现和鉴别诊断介绍行为变异型额颞叶痴呆相关研究进展，重点关注的是提高诊断的准确性及处理问题症状的策略。
Abstract
Behavioral variant frontotemporal dementia is a neurodegenerative disease with behavioral and personality changes as the main clinical features. It is a clinically heterogeneous syndrome with a high degree of heritability, and is the most common type of frontotemporal dementia, which is often misdiagnosed and underdiagnosed due to a lack of awareness and overlap with psychiatric disorders. This article describes the advances in the research related to behavioral variant frontotemporal dementia from the perspectives of genetics, clinical manifestations, and differential diagnosis, with an emphasis on improving the accuracy of the diagnosis and the strategies for managing problematic symptoms.
关键词
Key words
引用本文
杨霞 , 纪勇. 行为变异型额颞叶痴呆的临床研究进展. 阿尔茨海默病及相关病杂志. 2023, 6(3): 249-252 https://doi.org/10.3969/j.issn.2096-5516.2023.03.010
Xia YANG , Yong JI. Advances in clinical research on behavioral variant frontotemporal dementia. Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders. 2023, 6(3): 249-252 https://doi.org/10.3969/j.issn.2096-5516.2023.03.010
行为变异型额颞叶痴呆（Behavioral variant frontotemporal dementia BvFTD）最常见于中年，平均发病年龄在45岁至65岁之间，是早发型痴呆的原因之一，具有较大的异质性，约占额颞叶痴呆（FTD）案例的60%[1]，是社交和情感功能缓慢下降的最常见的额颞叶痴呆（FTD）综合征，是发病最早，平均生存时间最短，进展恶化速度最快的类型。FTD的发病率为1.61-4.1/10万，其中BvFTD发病率约为2.6/10万，性别无差异。
1 行为变异型额颞叶痴呆的病理改变及基因遗传
BvFTD病例最常见的病理类型为额颞叶变性（FTLD），还包括极少一部分AD病理。根据神经元和胶质内含物的蛋白质组成，FTLD有三个主要的分子类别，tau蛋白、反式反应性DNA结合蛋白（TDP-43）或融合肉瘤（FUS）[2]，FTLD-tau和FTLD-TDP是BvFTD患者最常见的两种神经病理学亚型[3]。对于每一种蛋白质病，都有可能的基因贡献。微管相关蛋白tau基因（MAPT）、前粒蛋白基因（GRN）或C9orf72的六核苷酸重复扩增中的突变是FTLD中最常见的致病性突变类型[3-4]，其中近50%的BvFTD患者有阳性家族史[5]。在具有强烈精神特征但不符合完整BvFTD标准的疑似病例中，应大力考虑C9orf72突变筛查[6]。在难以明确诊断的情况下，进行基因诊断是必要的。在免疫介导和神经炎症因子相互作用下共同导致该病[7]，有研究显示肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子超家族可能也参与FTD的病理生理学。
2 诊断及临床表现
2.1 临床诊断
目前主要是根据临床症状进行临床诊断，进一步明确诊断需要影像学及行为和认知量表评估，确诊需要组织病理学相关证据。首先患者必须符合神经系统变性病变的诊断，根据2011年国际BvFTD标准联盟公布的诊断标准[8]，包括五大核心症状：脱抑制行为（不恰当的社会行为，失去礼仪）;冷漠/迟钝（失去动力和主动性）;缺乏同理心（对他人的需求和情感缺乏反应）;持续性强迫性刻板行为（简单重复动作，复杂强迫、刻板性行为）口欲亢进饮食改变（有暴食和食碳水及甜食的趋势）;早期出现执行功能的改变而记忆损害较轻。满足以上3个临床特征，可临床诊断BvFTD，同时存在生活和社会功能受损的证据（照料者提供及量表评分证据）以及影像学提示额叶和（或）前颞叶萎缩的证据及氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）出现相应区域的低代谢。以上均满足可诊断为可能的 BvFTD，同时排除更符合精神病学诊断及生物标志物更提示其他神经变性病变的情况。脑组织活检可确诊BvFTD。
2.2 临床症状
除五大主症外，随着疾病的进展，也会出现语言、记忆及其他领域的损害，有的病例早期表现为记忆及语言功能损害，以及与运动神经原病（MNO）等疾病的重叠，均需进行仔细鉴别。越来越多的研究认为社会认知和执行能力的改变可能是BvFTD最早的认知指标之一。社会认知的改变被解释为无法处理和整合相关语境信息，导致情绪脱离和社交不当反应或活动[9]。可通过社会认知和情绪评估（SEA）或迷你SEA等进行社会认知测试[10]。另一方面，早期采访家人或密友以记录这些早期迹象和症状至关重要。除了认知功能的损害外，在BvFTD中还发现了交感神经和副交感神经活动中的自主神经功能的改变和一系列代谢功能的障碍。同样，有研究发现交感神经和副交感神经对应皮层的损害，这些可能与心率反应性降低相关的后部区域（角回、视觉皮质和感觉皮质）有关[11]，其损伤可能反映了BvFTD患者的情绪反应性丧失以及更严重的疾病进展。有趣的是，这些变化可能发生在疾病发病的几十年前，表明这是一种潜在的疾病标志物。这些变化对疾病进展和生存的总体影响需要进一步探索，包括这些变化是特定脑区萎缩的结果，还是真正改变了神经退化过程。
3 bvFTD鉴别诊断
BvFTD患者早期出现的淡漠，脱抑制等行为特征，很容易误诊。以行为改变及执行功能损害为主的变异型阿尔茨海默病患者以及与众多疾病的重叠，给疾病的诊断带来挑战。
BvFTD经常表现为行为和个性改变。早期出现的社交不当行为、刻板的运动行为和饮食习惯的改变有助于区分BvFTD和AD[12]。但仍需完善影像及病理标志物相关检查进一步明确诊断。虽然情景记忆的相对保留一直被认为是一个BvFTD的决定性特征，但随着病情进展，会出现更多的记忆相关问题[13]。有研究表明 BvFTD患者的记忆障碍，在正常组和AD患者之间处于中间水平[14]。记忆缺陷不应被视为BvFTD诊断的排除标准，而应被视为临床谱的潜在组成部分。有研究显示早期社会认知评估是目前临床上区分AD和BvFTD的最佳认知领域之一[15]。冷漠、惰性和移情改变，以及精神病特征、强迫症特征，他们往往被误诊为抑郁症（MDD）、情感分离障碍或双相情感障碍（BPD）等。BvFTD、MDD和BPD的重叠脑区可以解释这些疾病的特定特征之间的共同性, 在没有萎缩或遗传学确认的情况下，诊断时有很大的保留，建议仔细分析精神病因学[16]。有研究显示，BvFTD患者在对抗性命名和语言抽象测试中的得分更低，未来可有助于区分出现迟发性额叶行为改变的BvFTD和精神障碍患者[6]。总之全面的评估，包括详尽的病史，以及神经影像学和神经心理学测试，严格应用精神障碍诊断与统计手册（DSM-5）标准，有助于缩小鉴别诊断范围。
4 BvFTD辅助诊断
除了根据临床特征进行诊断外，影像学及病理标志物的检测也是同等重要的。BvFTD患者的典型神经影像学表现为前颞叶和额叶萎缩或低灌注，早期双侧前脑萎缩（眶额、前扣带回、前岛叶和前颞叶皮质萎缩）[8]，通常涉及右半球多于左半球，额叶和额颞叶不对称参与的程度，无论是方向性还是偏侧性，都会显著导致社会情绪障碍，并支持大脑半球间协作对复杂社会情绪行为很重要的假设。FDG-PET可用于BvFTD的早期诊断，表现为前额叶皮质、前颞叶、前扣带和基底节的单或双侧低代谢[17]。对于MAPT突变携带者，往往始于双侧颞叶内侧和前叶的对称性萎缩，海马萎缩是其最常见的特征[18⇓⇓-21]，而GRN突变携带者中，病程早期的局灶性、不对称性萎缩和低代谢更为常见[18,22]。可以使用功能磁共振成像（fMRI）评估症状前BvFTD患者功能网络的变化，与BvFTD相关的主要功能网络是显著性网络（SN）和默认模式网络（DMN）[23]。BvFTD患者脑脊液中最受研究的生物标志物是磷酸化tau、总tau、β淀粉样蛋白，以及最近的神经元细胞骨架蛋白神经丝轻链（NfL）[15]，类似于其他神经元细胞骨架蛋白,NfL释放到脑脊液中被认为是神经元损伤和神经变性的标志。血清NfL，其与BvFTD在不同疾病阶段的功能损害和脑萎缩相关，未来可以作为疾病严重程度的标志物。脑脊液中NfL水平和磷酸tau/总tau比值同时增加，血清中NfL含量增加，可能显示出区分BvFTD和精神疾病的生物标志物的潜力 [24]。此外，脑脊液中的蛋白和粒细胞前体蛋白水平可能适合评估治疗效果。未来仍需更多的探索。
5 BvFTD治疗
治疗主要包括药物及非药物治疗。药物治疗是支持性的，目前还没有美国食品药品监督管理局批准的FTD药物，最常用的抗阿尔茨海默病药物如胆碱酯酶抑制剂或美金刚治疗认知尚未被证明是有效[25-26]。抗焦虑抑郁药物和抗精神病药物，其治疗的结果也不尽相同[27]。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）西酞普兰、帕罗西汀和舍曲林都能减轻多个症状，包括去抑制、强迫行为食欲过盛和情绪理解缺陷[28]，同样非典型抗精神病药物等也经常用于治疗与该疾病相关的行为异常，因为抗精神病药物容易受到锥体外系副作用的影响，及在老年人中使用有黑盒警告，应谨慎使用。其它如精神兴奋剂、抗惊厥药物因其显著的副作用，应谨慎考虑其潜在益处[29]。免疫疗法似乎能有效地清除tau蛋白聚集体，但其临床益处仍不明显。隐色甲基亚砜双氢甲磺酸衍生物(LMTM）针对tau蛋白聚集的药物[30]，以及针对C9ORF72基因突变的反义寡核苷酸（ASO）疗法，其它包括自噬疗法等，在理论上很有吸引力，但在技术上很难开发。因为药物治疗疗效的不确定性，非药物治疗是非常重要的。可以通过护理者关于行为、环境和物理技术的教育来改善，以最小化或重定向不想要的行为。定制活动计划（TAP）[31]，在减少与行为相关的干扰、增加有意义的活动参与和减少看护者压力方面显示出了积极的效果。直接护理干预（如护理支持小组、行为管理技术和疾病教育）是很有希望的途径。其它包括体育锻炼的益处已被证明可以延缓认知能力下降。
6 小结
BvFTD是一种重要且具有挑战性的痴呆综合征，主要症状包括冷漠、人格变化、执行功能缺陷和异常社会行为，影像学上主要表现为右侧为主的额叶及前颞叶萎缩，病理分型中最常见的为FTLD，10%以上的患者具有家族遗传病史，除了重要的五大临床特征，影像学及基因检测也是至关重要的。目前药物治疗都是支持性的，早期的行为干预被证明是有效的。其与精神疾病及其它神经变性疾病的重叠，及其复杂的病理分型，早期准确的诊断仍存在挑战，需要更敏感和特异的神经成像和生物标志物评估及早期诊断。另外，显著改善症状或改变FTLD病程的治疗方法仍然难以捉摸，关于遗传形式的治疗试验及更多的行为干预实验仍需进一步探索，以促进治疗发现。
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