阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种神经变性疾病，其特征为记忆和其他认知功能进行性丧失
[1]。目前中国约有1000万AD患者，占我国死亡病因的第五位，预计到2050年AD患者数量将增至4000万
[2-3]。AD可分为晚发型和早发型两种亚型，发病年龄在65岁之前的AD称为早发型阿尔茨海默病（early-ons
et Alzheimer's disease, EOAD）
[4]。EOAD仅占AD发病率的5.5%，且发展中国家的发病率较低于发达国家，相比晚发型阿尔茨海默病（late-ons
et Alzheimer's disease, LOAD）而言，其临床症状可能更不典型，涉及视觉空间、语言、执行或运动功能障碍，不易与路易体痴呆、帕金森病痴呆、精神分裂症等鉴别
[5-6]。EOAD主要与遗传因素相关，约占92%~100%
[7]，患者越年轻，基因突变的可能性就越高
[8]。
分拣蛋白相关受体基因1（sortilin-related receptor 1, SORL1）基因的突变与AD密切相关，SORL1作为淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein, APP）运输和加工的中枢调节因子，参与Aβ降解，以及与ApoE和tau蛋白的相互作用
[9-10]。目前国内对伴有SORL1基因突变的EOAD报道仍较少，为提高对于此类疾病的认识及诊疗水平，现整理其临床特点并对相关文献进行复习。
1 临床资料
患者，女，55岁，教育年限6年，右利手。“记忆力下降6年”于2021年12月于我科就诊。患者6年前无明显诱因出现记忆力下降，前事后忘，丢三落四，脾气变得急躁，易发火，呈进行性加重;3年前炒菜做饭经常忘记关火，放盐，买东西算账变慢，生活中处理事情也不如以前麻利，性格变得胆小;2年前上述症状进一步加重，穿衣服分不清前后，鞋子分不清左右，出去后迷路，炒菜做饭完全不能独立完成;近半年生活不能自理，上厕所、洗漱均需要家属帮助。病程中患者无幻觉、大小便障碍。夜间睡眠无梦呓、尖叫、手脚乱动。
1.1 神经系统查体
意识清楚，吐词清晰，表情呆滞，时间、地点定向差，计算力差。颅神经（-），四肢肌力Ⅴ级，双上肢肌张力增高，双下肢肌张力正常，小步态，双上肢缺乏联带运动，右侧更显著，深浅感觉正常，腱反射对称，双上肢（++），双下肢（+++），病理征（-），脑膜刺激征（-）。
1.2 既往史和家族史
体健，个人史无特殊。其母亲有中风病史，否认痴呆家族史。
2 辅助检查
2.1 神经心理学检测
简易精神状态评估量表（minimum mental state examination, MMSE）、蒙特利尔认知评估量表（montreal cognitive assessment, MoCA）和临床痴呆评定量表（clinical dementia rating, CDR）检测患者总体认知功能;日常生活能力评估量表（activity of daily living, ADL）检测患者日常生活能力（见表1）。
表1 神经心理学量表Tab 1. Neur opsychological Scale |
| 项目 | 得分 | 参考界值（教育年限6年） |
|---|
| MMSE | 3 | >22/30 |
| MoCA | 2 | >19/30 |
| CDR | 3 | 0 |
| ADL | 70 | <22 |
2.2 常规检查
三大常规、肝肾功能、电解质、血脂、血糖、凝血、梅毒抗体、HIV抗体、肿瘤标志物、抗核抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体、甲功、同型半胱氨酸未见异常。脑脊液常规白细胞计数17x106/L↑红细胞4000x106/L↑（有穿伤），糖和氯化物正常。脑脊液AD标志物：Aβ42 320.00 pg/ml↓，Aβ40 6358.00 pg/ml，Aβ42/Aβ40 0.05↓，p-Tau181 38.41 pg/ml，T-Tau 189.00 pg/ml。
2.3 影像学检查
头颅MRI显示：脑萎缩，颞叶、海马萎缩为著，Fazekas分级：1级，双侧半卵圆中心及侧脑室旁、双侧额颞叶、左侧丘脑见多发斑点状异常信号影，T1WI呈等/稍低信号，FLAIR呈高信号（见图1）。Tau蛋白PET-CT显示：tau蛋白在双侧大脑半球弥漫沉积，海马、外侧颞叶、顶枕叶、后扣带回、额叶，双侧较对称（见图2）。
图1 患者头颅MRI图像Fig 1 The MRI images of the patient's head Note：A~E: cerebral atrophy and widening sulci were seen on T1WI, especially on temporal lobe and hippocampal (shown by the ellipse); F~J: multiple speckled abnormal signal shadows were seen in bilateral centrum semiovals, paraventricular, frontaltemporal lobes, and the left thalamus on FLAIR (shown by arrows) |
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图2 患者Tau蛋白PET-CT图像A~E轴位，F~G冠状位，H矢状位。Tau蛋白在双侧大脑半球弥漫沉积，海马（A）、外侧颞叶（A）、顶枕叶（D）、后扣带回（E）、额叶（C），双侧较对称（箭头所示）;初级运动及感觉中枢相对保留（椭圆所示）。Fig 2 The Tau-PET images of the patient's head A~E: axial, F~G: coronal, and sagittal (H) Tau protein was deposited diffusely in both cerebral hemispheres, hippocampus(A), lateral temporal lobe(A), parieto-occipital lobe(D), posterior cingulate cortex(E), and frontal lobe(C shown by arrows); relative preservation of the primary motor and sensory centers (shown by ellipses) |
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2.4 基因检测
全外显子测序发现SORL1基因突变位点为43号外显子杂合突变：c.5744A>G（编码区第5744位腺嘌呤被替换成鸟嘌呤），导致氨基酸改变：p.Y1915C（基因编码的第1915位的酪氨酸被半胱氨酸取代）。
2.5 诊断与治疗
患者为中年女性，隐匿起病，起病年龄49岁，病程>6年。以近记忆力下降为首发症状，进行性加重，逐渐波及其他认知域，如注意、计算、语言、视空间、执行功能等。同时，患者性格发生改变，渐渐变得沉默、退缩等。除认知障碍症状外，患者还表现出行走缺乏联带动作、运动迟缓、肌张力增高等锥体外系症状，并导致目前生活完全不能自理。MMSE、MoCA等认知测评提示患者重度痴呆;实验室检查均无明显异常，可排除甲状腺功能异常、神经梅毒等可影响认知功能的躯体疾病;MRI显示全脑萎缩，海马尤甚，未见卒中、肿瘤、小血管疾病等可导致痴呆症的原因。依据2018年NIA-AA诊断标准，患者脑脊液生物标志物Aβ42及Aβ42/Aβ40比值均下降，符合A（+）;Tau-PET示广泛皮层沉积，符合T（+）;MRI示全脑萎缩，颞叶、海马萎缩尤著，符合N（+）;基因检测示AD风险基因SORL1突变;结合患者发病年龄，诊断为EOAD
[11]。予以盐酸多奈哌齐、盐酸美金刚、胞磷胆碱钠、银杏叶提取物治疗。
3 讨论
本例患者于65岁之前隐匿起病，先后出现记忆、视空间、注意、执行等多认知域受损。EOAD患者疾病进展更具侵袭性，相对生存时间也更短，亟需临床加倍重视
[12-13]。随着疾病的进展，25%的EOAD患者有明显的非记忆症状表现，特别是失用症、视觉功能障碍、失语症、执行功能或计算障碍。只有10%~15%的EOAD病例可以通过已知的PSEN1、PSEN2和APP突变来解释，其余可能遵循非孟德尔遗传方式，以及由新发的低频突变导致
[14]。2023年国内报道了一名记忆力逐渐下降两年的19岁男性是迄今为止最年轻的EOAD病例，且该患者没有公认的基因突变（APP, PSEN1和PSEN2）
[8]。
SORL1基因突变在AD发病机制中的作用越来越得到重视，SORL1基因参与了APP的转运和加工，其表达不足会导致Aβ斑块沉积，如SORL1基因可引导Aβ多肽被运输到溶酶体进行降解;SORL1编码区的突变会降低SORL1所编码的蛋白质结合APP的能力
[15⇓⇓-18]。SORL1与记忆、执行、语言等认知功能受损相关
[19-20]。
目前仅有少量关于SORL1基因突变AD的个案报道。朱飞奇等报道了五例SORL1基因突变所致EOAD，其中就有四例患者子女也携带SORL1基因突变位点
[21]。EOAD具有很强的遗传成份，患者子女可早期进行预防，如尽快可能多地接受教育，避免吸烟、高血压、高血脂等危险因素发生。Li X等发现了一例合并SORL1基因突变的AD患者，其在65岁之前首发精神病性症状，最初被误诊为精神分裂症，这是首例以精神病性症状和锥体外系症状为首发的EOAD病例报道
[22]。在病程初期伴SORL1突变的EOAD可不表现为记忆力下降，也缺乏明显的认知障碍，难与精神分裂症等疾病鉴别。本文所报道患者发病早，认知功能障碍显著，也表现有锥体外系症状，如运动迟缓，动作减少，肌张力增高等，应注意与路易体痴呆（DLB）及帕金森病痴呆（PDD）等鉴别。DLB表现为波动性认知障碍、帕金森样症状、生动的视幻觉和快速眼动睡眠行为障碍（RBD）。本例患者虽有锥体外系症状，但起病初以情景记忆进行性下降为主，无波动性，也无明显视幻觉和RBD症状;MRI示颞叶萎缩显著，而DLB患者内侧颞叶结构相对保留;脑脊液生物标志物AD患者Aβ42水平单独下降，而DLB患者多伴Aβ38、Aβ40和Aβ42水平下降
[23]。与AD以情景记忆损害为主不同，早中期PDD患者以注意力、视空间能力及执行力下降更为突出，但晚期PDD患者也可表现为全面的认知功能减退及AD的病理表现，此患者在发病早期1年内未出现运动症状，且以情景记忆受损为主。PDD患者Tau-PET显像皮质虽有Tau蛋白沉积，但明显弱于AD
[24-25]。
伴SORL1突变的EOAD患者可表现为认知能力、锥体外系症状、精神症状（见表2），对患者进行完整的体格检查、常规实验室检查、脑影像以及生物标志物、基因突变检测有利于早期诊断与鉴别诊断。
表2 既往SORL1基因突变相关的EOAD个案报道Tab 2. Previous case reports of EOAD associated with mutations in the SORL1 gene |
| 研究者（年份） | 发病年龄 | 临床特点 | 影像学 | 家族史 | 突变位点 |
|---|
| 本文章 | 49 | 以记忆力下降主，先后出现性格改变、计算力、定向力减退等，伴肌张力增高、运动迟缓，缺乏联带运动等锥体外系症状 | MRI示脑萎缩，颞叶、海马萎缩为著，Tau-PET示tau蛋白在双侧大脑半球弥漫沉积，海马、外侧颞叶、顶枕叶、后扣带回、额叶，双侧较对称 | 无 | c.5744A>G |
| Li等（2020）[22] | 60 | 以精神症状为首发，主要表现为妄想、幻听，伴记忆力、定向力、计算力下降，肌张力增高、走路不稳、运动迟缓等锥体外系症状 | MRI示额颞叶萎缩，FDG-PET示前额皮质和尾状核头部广泛的低代谢区域 | 无 | c.296A>G |
| Cao等（2020）[19] | 59 | 以记忆力、计算力下降为主 | MRI示全脑萎缩（尤其是双侧颞叶和海马） | 无 | c.3575G>A |
| Qiu等（2021）[26,27] | 54.6±8.4 | 以记忆力减退为主，伴定向力、计算力等认知能力下降，可有肌张力增高、运动迟缓等锥体外系症状，易出现幻觉、妄想、易怒等精神症状 | MRI示双侧颞叶及海马萎缩 | 2/4 | c.579C>G
c.1397A>G
c.6439A>C
c.201G>C |
| Alvarez-Mora等（2022）[28] | 57.8±5.4 | 以记忆力下降为主，可出现失语、失用，锥体外系及精神症状 | MRI示全脑、皮质、顶叶或海马萎缩，Tau-PET阳性;其中一位患者MRI未见异常 | 5/6 | c.364C>T
c.4408C>T
c.1906T>A
c.4519+5G>A
c.5998G>A
c.6112C>G |
| 朱等（2022）[21] | 54.8±7.8 | 以记忆力下降为主，可合并精神症状及锥体外系症状如肌张力增高、手抖 | MRI示颞叶、海马萎缩 | 2/5 | c.6439A>C
c.1397A>G
c.579C>G
c.349C>T
c.3575G>A |
综上所述，本文报道了1例伴有SORL1基因突变的EOAD患者，该患者49岁起病，既往史无特殊，无阳性家族遗传史，早期诊断存在难度。通过神经心理评估、头颅MRI、脑脊液生物标志物、Tau-PET/CT及基因检测为明确诊断提供了依据。SORL1基因突变可能导致认知能力下降、帕金森样运动症状和脑结构改变的发生和发展，完善SORL1基因突变检测可能对EOAD的诊断及早期干预具有重要指导意义。
