克雅病（Creutzfeldt-Jakob disease，CJD）于1921年由Creutzfeldt和Jakob首次报道，是一种罕见的朊蛋白病，临床分为四个亚型：散发型（sporadic CJD，sCJD）、医源型、遗传型及变异型。sCJD最常见，约占病例的90%，发病率约为1.5~2.0例/1 000 000人
[1]。现总结中南大学湘雅医学院附属常德医院神经内科近5年收治的4例以快速进展性痴呆（rapidly progressive dementia，RPD）为突出表现的sCJD病例的临床特点，供临床医生参考。
1 资料与方法
1.1 研究对象
选择中南大学湘雅医学院附属常德医院神经内科2018年8月至2022年5月收治的临床诊断为很可能散发型CJD的患者4例，诊断CJD的金标准为脑组织活检，但本院因各种原因无法行脑组织活检，故仅能根据临床症状及辅助检查将CJD分为很可能诊断及可能诊断。诊断标准参照2009年国际权威的CJD临床诊断标准
[1]：具备以下3项，且排除其他诊断：①进行性痴呆;②至少有下列临床表现中的两种：肌阵挛、 视觉障碍或小脑障碍、锥体束征或锥体外系功能障碍、无动性缄默;③具有以下检查中至少1项 阳性：a：脑电图典型表现：每秒出现1~2次典型的三相波;b：脑脊液14-3-3蛋白阳性，且临床病程小于两年;c：头颅MRI检查DWI像或FLAIR像存在尾状核和壳核或≥2个皮质 （额叶、颞叶、顶叶、枕叶）的异常信号。本研究中患者临床资料见表1（临床表现）和表2（辅助检查）。通过对表1、表2资料分析，入组4例患者均符合诊断标准临床表现中2项和辅助检查项中至少1项，因此均符合很可能sCJD的诊断标准。
表1 4例散发型克雅病患者的临床特点Tab 1 4 Clinical features of 4 cases with sporadic creutzfeldt-jakob disease |
| 病例编号 | 性别 | 年(岁) | 症状 | RPD | 小脑症状 | 视觉症状 | 肌痉挛 | 无动性缄默 |
|---|
| 1 | 女 | 64 | 头晕、行走不稳、视物重影、反应迟钝、记忆力下降、不自主运动、大小便失禁、生活不能自理。 | 有 | 有 | 有 | 无 | 无 |
| 2 | 男 | 73 | 头晕、行走不稳、视力下降、听力下降、记忆力下降、找词困难、肢体震颤、肌痉挛、大小便失禁。 | 有 | 有 | 有 | 有 | 有 |
| 3 | 男 | 68 | 头晕、行走不稳、肢体震颤、反应迟钝、记忆力下降、视物模糊、肌痉挛、大小便失禁。 | 有 | 有 | 有 | 有 | 有 |
| 4 | 男 | 68 | 记忆力下降、行走不稳、肢体抖动、肌痉挛、听力下降、生活不能自理。 | 有 | 有 | 无 | 有 | 有 |
表2 4例sCJD患者头颅MRI、脑电图及实验室结果Tab 2 Head MRI, EEG and laboratory results of 4 patients with sCJD |
| 病例编号 | 脑电图 | 头颅MRI | 脑脊液14-3-3蛋白 | PRNP基因突变 |
|---|
| 1 | 周期性三相波，左侧稍著。 | 广泛大脑皮层、尾状核、豆状核DWI序列异常高信号，呈花边征、曲棍球征，左侧明显。 | 阳性 | 无 |
| 2 | 全导广泛性4-7Hz慢波,前头部可见周期性三相波。 | 广泛大脑皮层、尾状核、豆状核DWI序列异常高信号，呈花边征、曲棍球征，左侧明显。 | 阳性 | 无 |
| 3 | 弥漫性慢波，以θ、δ活动为主。 | 双侧顶枕叶、左侧额叶皮层DWI序列异常高信号，呈飘带征。 | 阳性 | 无 |
| 4 | 弥漫性慢波、以δ为主，左侧顶、枕、后颞区尖波、尖慢波散发。 | 广泛大脑皮层、尾状核、豆状核DWI序列异常高信号，呈花边征、曲棍球征，左侧明显。 | 阴性 | 无 |
本研究经（中南大学湘雅医学院附属常德医院）常德市第一人民医院伦理委员会审核通过（伦理号YX-2023-058-01）。
1.2 研究方法
采集4例sCJD患者的临床表现、头颅磁共振（magnetic resonance imagine，MRI）、脑电图与实验室检查结果。患者的血液和脑脊液均送至中国疾病预防控制中心传染病预防控制所，利用Westernblot检测14-3-3蛋白，利用朊蛋白基因（prion protein gene,PRNP）PCR扩增、PRNP全序列检测进行基因检测。
2 结果
2.1 临床表现
4例sCJD患者中女性1例，男性3例，年龄为64岁~73岁。首发症状：3例为头晕、行走不稳，1例为反应迟钝、记忆力下降。4例患者均有头晕和小脑性共济失调，出现视觉症状3例，肌痉挛3例，无动性缄默3例。详见表1。
2.2 辅助检查
4例患者进行脑脊液14-3-3蛋白检测，3例结果为阳性。血液PRNP基因序列分析无突变，4例患者的脑脊液压力、常规、生化、细菌及真菌培养均正常。病例1、病例3、病例4脑脊液及全血外送自身免疫性脑炎抗体阴性（金域医学检验公司）。病例2因腰穿前已怀疑CJD，上报疾控部门，当时出于安全考虑不建议外送脑脊液标本。
2.3 脑电图检查
4例患者均行脑电图检查，2例患者病情进展后复查见周期性三相波，2例为弥漫性慢波，1例慢波背景上左侧癫痫样放电。详见图1-2。
图1 病例1入院时脑电图 背景波减慢，可疑三相波。Fig 1. Slow EEG background wave and suspected three-phase wave in case 1 upon admission. |
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图2 病例1 治疗2周后复查脑电图见各导联广泛周期性三相波，左侧明显些。Fig 2. Case 1 showed extensive periodic three-phase waves in each lead after 2 weeks of treatment, with more pronounced on the left side. |
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2.4 头颅MRI检查
4例患者均完善头颅MRI检查，其中病例2、3、4均行2次头颅MRI检查。4例患者的头颅MRI-DWI序列可见广泛皮层高信号，3例患者可见基底节区高信号。详细见（图3-6）
图3 病例2初次头颅MRI DWI轴位Fig 3. The second patient initial brain MRI scan DWI axis Note: Abnormal slightly hyperintense lesions were found in The left temporal lobe (A), occipital lobe (B), frontal lobe (C), parietal lobe (D) cortex, The lesions at the arrowhead appear obvious. |
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图4 病例2 复查头颅MRI DWI轴位Fig 4. The second patient reexamined brain MRI scan DWI axis Note: Abnormal hyperintense lesions were found in bilateral temporal (A), occipital (B), frontal (C), parietal (D) cortex and basal ganglia (B、C),asymmetric distribution，The lesions at the arrowhead appear obvious. |
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图5 病例4 患者初次头颅MRI DWI轴位Fig 5. The fourth patient initial brain MRI scan DWI axis Note: Abnormal slightly hyperintense lesions in bilateral temporal (A), frontal (B, C, D), occipital (B), parietal (D) cortices, and basal ganglia (B, C) are asymmetrical. The lesions at the arrowhead appear obvious. |
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图6 病例4 复查头颅MRI DWI轴位Fig 6. The fourth patient reexamined brain MRI scan DWI axis Note: Abnormal hyperintense lesions in bilateral temporal (A), frontal (B, C, D), occipital (B), parietal (D) cortices, and basal ganglia (B, C) were more numerous than before.The lesions at the arrowhead appear obvious. |
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2.5 诊断
4例均临床诊断为很可能sCJD。
2.6 治疗及随访
病例2初次住院诊断为后循环缺血，第二次住院复查头颅MRI见广泛皮层病变，呈花边征，修正诊断为很可能sCJD;4例sCJD患者住院期间主要为对症支持治疗，所有患者均于发病后3月内死亡。
3 讨论
克雅病（CJD)是一种具有传染性的致死性中枢神经系统变性疾病，迄今为止，仍无有效的治疗方法，准确的诊断也很有挑战性。sCJD好发于50岁~70岁人群，男女均可罹患，其临床症状丰富多样：早期症状无特异性，可表现为情绪障碍、精神行为异常、头晕、共济失调
[3-4];中期出现快速进展性痴呆，同时可出现视觉、锥体束、锥体外系、小脑受损的症状及体征，约2/3患者出现特征性的肌阵挛
[5];晚期多进入无动性缄默，66.7%患者在发病半年内死亡
[6]。钟丽等总结国内sCJD患者临床特点：首发症状的发生率按高低排序分别为进行性认知障碍、头晕、视觉障碍、行走不稳和肢体不自主抖动，其他症状的发生率均不足10％，其中包含有精神行为异常，情绪障碍等
[7]。本研究首发症状有3例为头晕、行走不稳，1例为反应迟钝、记忆力下降。本研究例2患者初次住院主诉为头晕，伴随焦虑、失眠，随着疾病的进展，出现典型RPD、小脑性共济失调、视力下降等，诊断指向CJD。本研究4例患者均出现典型的RPD、头晕和小脑性共济失调，75%患者出现视觉症状、肌痉挛、无动性缄默，与国内其他研究一致
[8⇓-10]。随访患者预后，4例患者在发病后3月之内死亡，与家属知晓疾病无法病因治疗且有传染性，选择放弃治疗有关。
头颅磁共振DWI序列所见皮层异常高信号对sCJD诊断的有较高的敏感性、特异性
[11-12]。国内外均有研究报道头颅磁共振异常皮层信号可出现在典型临床表现之前
[5,13-14]，本研究4例患者均完善头颅MRI检查，病例2、3、4均行2次头颅MRI检查，早期头颅MRI-DWI序列见皮层可疑高信号，而临床表现无特异性，故没有考虑CJD，随着疾病发展，复查MRI，见到典型皮层花边征。4例患者的头颅MRI-DWI序列均可见广泛不对称皮层高信号，左侧病灶明显多于右侧，3例患者可见对称性基底节区高信号，与临床表现不自主运动、肢体震颤吻合。
脑电图也是协助诊断sCJD的重要辅助检查。脑电图表现与sCJD病程有关，早期表现为非特异性慢波增多，随病情加重进展，出现周期性放电，最常见的是三相波或尖慢波
[8]。周期性三相波出现率为34.6%~38.2%
[15-16]。脑电图的周期性放电提示脑细胞严重病变，是sCJD晚期的特征性脑电改变，长程脑电监测或反复复查脑电图可提高阳性率
[8]。本研究4例患者均行脑电图检查，病例1、2早期可见慢波，病情进展2周后复查脑电图见周期性三相波，病例3、4为弥漫性慢波，因患方要求出院，没有再复查脑电图。
脑脊液14-3-3蛋白是神经元死亡的蛋白标记物，有研究表明14-3-3蛋白对CJD的诊断价值高于脑电图
[17]。本研究4例患者均行脑脊液14-3-3蛋白检查，结果为阳性，支持sCJD诊断。但脑梗死、脑炎、缺氧性脑病等中枢神经系统疾病也可发现脑脊液14-3-3蛋白升高，有必要寻找其它生物标志物协助诊断sCJD。
[18]有研究表明T-tau 作为替代脑脊液生物标志物诊断 CJD 表现最佳(敏感性为91.3% ，特异性为78.9%)，优于14-3-3蛋白检查。在一项疑似sCJD患者的前瞻性研究中
[19]，实时震动诱导转化（RT-QuIC）检测脑脊液样品的敏感性为96%，特异性为100%，显著高于14-3-3（敏感性84%，特异性46%）和tau（敏感性85%，特异性70%）;联合RT-QuIC检测脑脊液和嗅觉粘膜（OM）样品的灵敏度和特异性为100%，提示RT-QuIC在诊断RPD患者方面比替代生物标志物具有更高的准确性。Mammana等检查CJD患者皮肤朊病毒RT-QuIC
[20]，其对 CJD 诊断的高价值(敏感性为89% ，特异性为100%) ，并支持其在临床实践中的应用。2018年美国CDC更新了sCJD诊断标准
[21]，RT-QuIC作为诊断实验，被列入更新的诊断标准中。
虽然克雅病有突出的快速进展性痴呆表现，但是早期症状不典型，临床表现丰富多样，需要与病毒性脑炎、自身免疫性脑炎、线粒体脑肌病、桥本脑病等鉴别。本研究中4例患者无前驱感染表现，无发热、头痛、脑膜刺激征，均完善了腰穿，脑脊液常规、生化正常，不考虑病毒性脑炎;3例患者血及脑脊液送检自身免疫性脑炎抗体阴性，不支持自身免疫性脑炎;病例4完善了运动乳酸试验正常，颅内病灶的分布、病情发展模式也不符合线粒体脑肌病;4例患者甲状腺功能正常，病例1完善了甲状腺抗体阴性，病例4尝试用糖皮质激素无效，不支持桥本脑病。分析本研究4例RPD患者临床表现、脑脊液14-3-3蛋白、脑电图和头颅MRI，及病情快速发展的过程，符合CJD。所有患者PRNP 序列未发现突变，排除遗传性 CJD。患者均未进行脑活检，达不到病理确诊标准，最终诊断为很可能sCJD。
sCJD 早期症状不典型，对于急性、亚急性起病的快速进展性痴呆患者，需警惕该疾病，完善头颅MRI、脑电图检查，并动态复查，排除自身免疫性脑炎、颅内感染等疾病，避免漏诊、误诊。脑脊液14-3-3蛋白、T-tau 、RT-QuIC，皮肤朊病毒RT-QuIC检测可能协助早期诊断。
