2023年第一期
行为变异型额颞叶痴呆1例
日期：2023-11-21
目的： 报道1例临床和影像学表现典型额颞叶痴呆病例。方法： 对1例行为变异型额颞叶痴呆患者的临床和神经影像学表现进行分析。结果： 本病例患者表现为社交行为异常，无相关疾病家族史。副肿瘤综合征及自身免疫性脑炎相关抗体阴性。头颅MRI显示双侧额颞叶及海马萎缩，右侧明显。头颅18F-FDG PET显示扣带回、双侧额颞叶FDG摄取明显减低。结论： 神经影像学能反映FTD的病理学改变特征，提高对FTD及其亚型的诊断效能，在FTD诊断、治疗和随访等方面发挥重要作用。
Abstract
Objective: To report a case of frontotemporal dementia with typical clinical and neuroimaging findings. Methods: The clinical and neuroimaging findings of the reported case were analyzed. Results: The patient presented with bizarre social behavior without family history of related diseases. Antibodies related to paraneoplastic syndrome and autoimmune encephalitis were negative. Brain MRI showed atrophy of bilateral frontotemporal lobes and hippocampus with right predominance. 18F-FDG PET showed marked reduced FDG uptake in cingulate cortex and bilateral frontotemporal lobes. Conclusion: Neuroimaging can visualize the pathological changes of FTD, improve the diagnostic accuracy of FTD and its subtypes, and play an important role in the diagnosis, treatment and follow-up of FTD.
关键词
Key words
引用本文
崔亚东 , 齐志刚 , 卢洁. 行为变异型额颞叶痴呆1例. 阿尔茨海默病及相关病杂志. 2023, 6(1): 60-63 https://doi.org/10.3969/j.issn.2096-5516.2023.01.010
CUI Yadong , QI Zhigang , LU Jie. A case of behavioral variant of frontotemporal dementia. Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders. 2023, 6(1): 60-63 https://doi.org/10.3969/j.issn.2096-5516.2023.01.010
额颞叶痴呆（frontotemporal dementia，FTD）是一种临床和神经病理学上存在异质性的疾病，以进行性精神行为异常、执行功能障碍和语言损害为主要特征，病理特点为选择性额叶和（或）颞叶进行性萎缩[1]。FTD是早发性痴呆（<65岁）的第二常见病因，仅次于阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）；是晚发性痴呆（≥65岁）的第三常见病因，仅次于AD和路易体痴呆。FTD的临床和病理学表现异质性很强，对准确诊断带来很大挑战。神经影像学能够反映结构、功能、葡萄糖代谢等病理学变化，在FTD疾病诊断、分型和病情监测等方面发挥重要作用[2]。我们报道1例临床和影像学典型的行为变异型额颞叶痴呆，并借此病例简要介绍FTD的多模态神经影像学表现。
1 临床资料
患者女性，62岁，高中学历。2021年11月22日因“记忆力下降半年”入院。现病史：患者半年前无明显诱因逐渐出现记忆力下降，近事遗忘为主，表现为刚说过的话重复询问，远期记忆力可，伴有社交不礼貌，无故谩骂路人。日常生活例如吃饭、洗澡、穿衣均可自己完成，可完成做饭、打扫卫生等家务，没有不辨日期，无迷路、不认人，无计算、阅读、命名异常，无凭空视物、听声，无行动迟缓、肢体不自主抖动，无发热、肢体抽搐。症状逐渐加重。既往史：无高血压病、糖尿病、冠心病、肝病、肾病病史，无食物及药物过敏史。否认手术外伤史。个人史：出生于河北省保定市，无外地久居史，无毒物、粉尘及放射性物质接触史。无吸烟史，无饮酒史。已绝经，适龄结婚，配偶及1子1女体健，无冶游史。家族史：否认家族遗传病史及类似疾病史。
入院查体：神志清醒，语言流利，即刻记忆正常，延迟记忆稍差（3词记2词），地点定向力错误，时间定向力正常，计算力正常，视空间能力正常，复述能力正常，执行能力正常，抽象思维能力正常，命名、阅读、书写均正常；左右辨别、手指辨认正常。
颅神经查体（-），四肢肌力、肌张力正常，四肢腱反射（-），双侧指鼻、跟膝颈稳准，轮替灵活，闭目难立征（-），一字步可完成，后拉试验（-），病理征未引出，深浅感觉未见异常，颈无强直，脑膜刺激征（-）。简易心理状况测验（MMSE）25分，Padua评分 0分。血清及脑脊液副肿瘤综合征相关抗体阴性，自身免疫性脑炎相关抗体阴性，脑脊液抗弓形虫、巨细胞病毒和单纯疱疹病毒抗体阴性。血清免疫球蛋白A 4.81 g/l，C反应蛋白 9 mg/l，甲状腺素 11.4 ug/dl，肿瘤相关抗原72-4 8.57 U/ml。脑脊液无色、清亮，未见细菌、抗酸杆菌及真菌。脑脊液细胞总数200×106/L，脑脊液蛋白 53.9 mg/dL，脑脊液葡萄糖 101.16 mg/dL。头颅MRI显示1.脑内多发缺血灶；2.双侧额颞叶及海马萎缩，右侧明显。头颅18F-FDG PET显示扣带回、双侧额颞叶FDG摄取明显减低。结合患者临床及影像学表现，该患者最终诊断为行为变异型额颞叶痴呆。
图1 头颅MRI T1WI（A轴位，B冠状位）显示双侧额颞叶及海马萎缩，右侧萎缩更明显。Fig.1 Axial (A) and coronal (B) brain MRI T1WI images show atrophy of bilateral frontotemporal lobes and hippocampus with right predominance. |
2 讨论
FTD分为三种临床类型：行为异常变异型额颞叶痴呆（behavioral variant of frontotemporal dementia，bvFTD）、语义变异型原发性进行性失语（semantic variant primary progressive aphasia，svPPA）和非流利型原发性进行性失语（non-fluent variant PPA，nfvPPA）。bvFTD表现为人格和行为改变，伴有社会认知和执行功能障碍，svPPA表现为命名障碍和词语理解障碍，nfvPPA表现为语言表达障碍。FTD可合并其他神经退行性运动障碍疾病，包括进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy，PSP）、皮质基底节综合征（cortical basal syndrome，CBS）或运动神经元病（motor neuron disease，MND）。
FTD具有高度遗传性，其中bvFTD患者超过一半存在常染色体显性遗传家族史。最常见的突变致病基因包括：微管相关蛋白tau（microtubule-associated protein tau，MAPT）基因、颗粒蛋白前体（progranulin，PGRN）基因、9号染色体开放阅读框72（chromosome 9 open reading frame 72，C9orf72）基因、TAR DNA结合蛋白43（TAR DNA-binding protein 43，TDP-43）基因、肉瘤融合蛋白（fused in sarcoma，FUS）基因等[3]。额颞叶变性（frontotemporal lobar degeneration，FTLD）是一组神经变性疾病的病理学诊断，包括一种或多种引发脑组织变性的蛋白病变，主要累及额颞叶，是导致FTD的主要病因。FTLD神经病理学主要包括四种亚型：tau蛋白型（FTLD-tau）、TDP-43型（FTLD-TDP）、FUS型（FTLD-FUS）和泛素-蛋白酶体系统 (ubiquitin-proteasome system，UPS) 型（FTLD-UPS）[4]。FTLD神经病理分型与特定基因突变相关，如FTLD-tau亚型与MAPT基因突变相关，FTLD-TDP亚型与TARDBP和PGRN基因突变相关，FTLD-FUS亚型与FUS基因突变相关[5]。
FTD专家共识将神经影像学作为重要的临床辅助诊断方法，应用最多的是结构MRI和FDG PET。结构MRI除了可以排除肿瘤、血管性疾病等其他疾病，还能显示结构变化特点。FTD典型影像学表现为额叶和颞叶萎缩，常为双侧不对称性。本例患者表现为双侧额颞叶及海马萎缩，右侧更明显，是FTD典型影像学表现。FTD亚型具有不同萎缩模式：bvFTD脑萎缩主要发生于额叶（眶部额中回、喙内侧前额叶、前辅助运动皮层）、岛叶（早期累及背侧和腹侧前岛叶，后期累及后岛叶）、前/中扣带回、前颞叶以及皮层下结构（基底节、丘脑和海马）等区域。svPPA脑萎缩多为偏侧性，左侧萎缩通常更明显，主要发生于前颞叶，逐渐向额岛叶、膝下前扣带回、左侧额中/下回、梭状回、杏仁核和基底前脑等部位进展。与bvFTD相比，svPPA梭状回萎缩更明显，额叶和背侧前扣带回萎缩不明显。nfvPPA脑萎缩多见于左侧额下回、背外侧前额叶和缘上回。与svPPA和bvFTD相比，nfvPPA顶叶萎缩明显，而颞叶、海马旁回、内嗅皮层、梭状回等区域相对正常。MRI容积定量分析对于诊断FTD及其亚型具有很高的准确性，研究发现右侧额颞叶萎缩有助于鉴别bvFTD与PPA，而左侧额叶萎缩有助于鉴别nfvPPA与svPPA，双侧前颞叶萎缩则有助于鉴别svPPA与bvFTD和nfvPPA[6]。
FDG PET也是常用的辅助诊断方法，尤其是结构MRI无法明确诊断时。本例患者脑代谢减低与脑萎缩范围一致，主要累及双侧额颞叶和海马。扣带回未见明显萎缩，但代谢明显减低。研究发现FTD代谢减低早于脑萎缩，范围与脑萎缩一致[7]。FTD亚型表现为不同的代谢减低模式：bvFTD代谢减低见于额叶（背外侧、内侧和腹内侧前额叶）和颞叶-边缘系统（颞极、海马体、颞叶外侧皮层、杏仁体和丘脑）。svPPA代谢减低见于颞极、颞中/下回、岛叶、丘脑、内侧颞叶（海马和杏仁体）、梭状回和颞上回等区域。nfvPPA代谢减低见于额上/下回、背外侧前额叶、前扣带回和岛叶等区域。无论是视觉评估还是统计学分析，FDG PET对于诊断FTD及其亚型均具有很高的敏感性和特异性[8]，结合结构MRI和FDG PET代谢成像能进一步提高诊断准确性[9]。
有学者应用其他神经影像学成像方法探究FTD的病理学变化，展现出一定的应用潜力，包括扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）、静息态功能MRI（resting state functional MRI，rs-fMRI）、tau蛋白PET、β淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）PET等。DTI通过测量水分子沿白质纤维束的扩散运动反映脑白质微观结构的完整性。研究发现DTI有助于鉴别AD与FTD以及不同FTD亚型[10-11]。FTD前扣带回和双侧钩束受损程度高于AD。bvFTD主要表现为双侧额颞叶脑白质受累，包括上纵束、前扣带回、胼胝体和钩束。PPA主要累及语言区，svPPA主要累及左侧腹侧通路，尤其是钩回和下纵束，也可累及外囊和扣带回。nfvPPA主要累及左侧额颞叶和额顶叶上纵束和钩束。
对FTD的rs-fMRI研究表明，脑网络功能连接改变与脑萎缩模式相符。bvFTD主要表现为突显网络内功能连接降低，与行为和社会情感功能损害相关。与正常对照和AD相比，bvFTD默认网络保持正常，甚至出现功能连接增加，这可能是额颞叶脑网络变化的代偿机制[12]。svPPA前颞叶与皮层和皮层下脑区功能连接普遍降低。nfvPPA语音和语言网络内功能连接降低。应用rs-fMRI鉴别AD和bvFTD的准确性很高，与DTI和结构MRI结合能进一步提高诊断效能[13]。
PET分子靶向示踪剂能反映病理性tau蛋白和Aβ蛋白异常沉积。tau蛋白PET显像广泛用于AD研究，但对FTD的应用价值尚不完全清楚。研究发现，不同PPA亚型对18F-AV1451的摄取程度、范围以及灰质与白质累及程度存在差异，可用于鉴别PPA亚型[14]。伴有MAPT突变的FTLD-tau型显像剂摄取出现在颞叶、颞叶白质和基底节，FTLD-TDP型和FTLD-FUS型轻度摄取显像剂[15]。事实上，神经病理学上svPPA、nfvPPA、FTLD-TDP和FTLD-FUS并不存在tau蛋白沉积，上述结果可能是由于脱靶结合或与单胺氧化酶B等其他病理物质结合有关[15]。大多数FTD患者没有Aβ沉积，Aβ PET在评估典型bvFTD、svPPA和nfvPPA患者中几乎没有临床实用性。少数患者合并AD病理学改变可呈阳性[16]，这种情况并不少见，特别是在老年人群。对于经全面评估后仍怀疑AD的复杂病例，Aβ PET显像有一定帮助，但不建议作为典型FTD患者的常规检查。
综上所述，FTD临床和神经病理学异质性很强，神经影像学能反映FTD的病理学改变特征，提高对FTD及其亚型的诊断效能。结构MRI和FDG PET是临床应用最多的神经影像学方法，多模态成像能进一步提高诊断准确性。神经影像学有望预测疾病进展和病理类型，作为临床试验终点事件指标，在FTD诊断、治疗和随访等方面发挥更加重要的作用。
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